当乳腺癌患者在接受CDK4/6抑制剂治疗期间或治疗后出现疾病进展（耐药），下一步该如何走？这是许多ER+/HER2-晚期乳腺癌患者及家属共同面临的艰难抉择。以往，一线CDK4/6抑制剂耐药后，患者的后续二线治疗方案选择有限，传统内分泌治疗的疗效往往不尽如人意。近日，备受瞩目的EMBER-3研究亚组数据在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）乳腺癌年会上公布。研究证实，新一代口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）伊鲁司群（Imlunestrant）联合阿贝西利（唯择, Abemaciclib），能够为这部分临床棘手的耐药患者带来显著的生存获益，成功将无进展生存期（PFS）延长了一倍以上。
为什么CDK4/6抑制剂耐药后急需新方案？
在原发和继发性激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的晚期乳腺癌治疗中，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂是目前的标准一线治疗方案。然而，大多数患者在治疗1至2年后会不可避免地产生耐药，导致肿瘤复发或进展。导致耐药的机制非常复杂，最常见的包括ESR1基因突变（约占30%-40%）以及PI3K通路突变。一旦产生耐药，单用传统的内分泌药物如氟维司群（芙仕得, Fulvestrant）或依西美坦（阿诺新, Exemestane）效果微乎其微。因此，开发能够有效克服耐药且耐受性良好的新型治疗方案，是目前的燃眉之急。
认识新一代口服SERD：伊鲁司群的独特优势
伊鲁司群是一种新一代、具有脑渗透性的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）。与传统的肌注药物氟维司群不同，伊鲁司群不仅给药更加便捷，而且由于其优秀的药代动力学特性，能更强效、更彻底地结合并降解雌激素受体。更重要的是，它具备脑渗透性，对于预防和治疗乳腺癌脑转移具有潜在的独特价值。EMBER-3研究正是为了评估伊鲁司群单药或联合阿贝西利，在经治晚期乳腺癌患者中的疗效与安全性。
EMBER-3研究设计与高水平疗效数据
EMBER-3是一项国际多中心、随机、对照的Ⅲ期临床试验，共纳入了874例在接受芳香化酶抑制剂（含或不含CDK4/6抑制剂）治疗期间或治疗后疾病进展的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者。患者按1:1:1随机分配至伊鲁司群单药组、标准治疗组（SOC，包括氟维司群或依西美坦）或伊鲁司群联合阿贝西利组。本次公布的亚组分析，重点关注了曾接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者（共279例），对比了联合治疗与单药治疗的差异。
研究结果显示，在这些既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的耐药患者中，伊鲁司群联合阿贝西利展现出了极为强劲的疗效：
| 患者亚组 | 伊鲁司群 + 阿贝西利组 | 伊鲁司群单药组 | 风险比（HR）与 95% 置信区间（CI） |
|---|---|---|---|
| 整体耐药人群 | 中位PFS：9.1 个月 | 中位PFS：3.7 个月 | 0.51 (0.38-0.68) |
| 伴有 ESR1 突变患者 | 疗效显著占优 | 疗效较弱 | 0.44 (0.28-0.70) |
| 伴有 PI3K 通路突变患者 | 疗效显著占优 | 疗效较弱 | 0.52 (0.34-0.79) |
| ESR1 与 PI3K 双突变患者 | 联合获益最为突出 | 疗效受限 | 0.32 (0.16-0.63) |
数据显示，联合治疗方案将中位PFS从3.7个月显著延长至9.1个月，降低了49%的疾病进展或死亡风险。在分子变异亚组分析中，无论患者是否携带ESR1突变、PI3K突变，甚至是在极难治的“双突变”患者中，联合方案均展现了高度一致的临床获益，风险比（HR）低至0.32。这意味着即便患者带有多种耐药突变，联合治疗依然能够强效控瘤。
居家治疗如何应对副作用？
高效的治疗往往伴随着对副作用管理的要求。伊鲁司群联合阿贝西利虽然疗效显著，但患者在居家期间仍需密切关注潜在的不良反应：
- 腹泻管理：这是阿贝西利最常见的毒副作用。患者在开始治疗时，应随身常备止泻药（如洛哌丁胺）。一旦出现首次稀便，应立即服用，并多喝温水、电解质水以防止脱水。饮食宜清淡，避免辛辣、油腻及高纤维食物。
- 骨髓抑制：部分患者可能会出现白细胞和中性粒细胞减少。治疗期间应定期去医院复查血常规。居家期间注意保暖、戴口罩，避免前往人群密集场所，防范感染。
- 潮热与关节痛：由于内分泌治疗对体内雌激素的降解，患者可能会出现潮热、盗汗或轻微关节酸痛。建议穿着透气纯棉衣物，进行适度散步等低强度运动。
新药可及性：全球与国内上市进展
目前，阿贝西利已在全球及中国大陆获批上市，并已纳入国家医保目录，患者获取非常便利。然而，作为新一代口服SERD新药的伊鲁司群，目前在全球范围内仍处于临床试验和新药上市申请阶段，中国大陆的患者尚无法通过常规医院药房购买到该药。这对于正面临CDK4/6抑制剂耐药、急需救命新药的乳腺癌患者来说，无疑构成了严峻的时间与信息壁垒。
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【参考文献】
1. Eli Lilly and Company. (2025). EMBER-3: A Phase 3 Study of Imlunestrant vs Standard Endocrine Therapy in ER+/HER2- Advanced Breast Cancer.
2. Subgroup Analysis of Imlunestrant With or Without Abemaciclib in CDK4/6i-Pretreated Patients From EMBER-3. Presented at ESMO Breast Cancer 2025 (Abstract 88).
