放化疗后反复腹泻、腹胀，甚至面临肿瘤转移的威胁，这究竟是为什么？许多消化系统肿瘤患者及其家属常常忽视了一个至关重要的“抗癌防线”——肠道屏障。当这道天然防线因癌症本身或频繁的放化疗、抗生素滥用而崩溃时，肠道内的细菌及其释放的毒素就会乘虚而入，通过血液进入肝脏，不仅引发慢性炎症，更会直接催化肝癌的发生，或为结直肠癌的肝转移“铺路”。目前，临床医学界已经将维持肠道屏障完整性，视为干预和遏制癌症进程的潜在“守门人”。
肠道屏障受损：消化系统肿瘤恶化的“隐形推手”
越来越多的临床证据显示，肠道通透性增加（即俗称的“肠漏”）通常发生在结直肠癌等消化道肿瘤发生之前。由肠道屏障受损引起的细菌向肝脏易位，会极大地紊乱肝脏的免疫微环境。然而，传统的应对策略如口服益生菌、粪菌移植或原发疾病治疗等，在临床上面临着靶点单一、无法有效清除已存在有害毒素等痛点。下表对比了目前常见的肠道屏障干预手段：
| 干预手段 | 作用机制 | 局限性 |
|---|---|---|
| 益生菌/益生元 | 调节肠道菌群，间接促进粘膜修复 | 定植困难，无法直接清除已存在的有害毒素 |
| 粪菌移植 (FMT) | 重建健康供体的菌群结构 | 存在供体个体差异与潜在的致病菌安全隐患 |
| 免疫抑制剂 | 控制肠道局部炎症反应 | 靶点单一，长期使用易降低患者整体免疫力 |
| 仿生纳米药 (EMBNs) | 双效协同：清除致病毒素 + 持续释放修护因子 | 处于临床前研究阶段，需推进临床转化 |
口服仿生纳米颗粒（EMBNs）：攻防兼备的“纳米盾牌”
为了攻克这一难题，上海交通大学医学院附属仁济医院的研究团队开发了一种创新的口服制剂——肠上皮仿生丁酸负载纳米颗粒（EMBNs）。这种纳米颗粒采用“核壳结构”，其核心是包裹了丁酸的壳聚糖/透明质酸纳米颗粒，外层则包被了肠上皮Caco-2细胞膜。这种精妙的设计赋予了它独特的“双重抗癌机制”：
- 精准吸附并清除毒素（外壳攻防）：外层的肠上皮细胞膜完美继承了天然膜受体，就像吸铁石一样，可高效吸附并清除肠道中导致屏障损伤的脂多糖（LPS）和连蛋白（Zonulin），从源头切断致病源。
- 持续释放药物修护屏障（核心滋养）：内芯负载的丁酸在肠道中能够实现酸响应性持续释放，上调紧密连接蛋白的表达，促进杯状细胞分泌粘液，全面巩固并修复肠道防线。
图1. EMBNs的制备及丁酸释放、清除LPS and 连蛋白的示意图
图2. EMBNs在不同胃肠液环境中的稳定性与表征
强效结合有害因子，显著降低肠道通透性
实验结果表明，EMBNs能够极具针对性地降低游离LPS和连蛋白的水平。在细胞和动物模型中，该疗法展现了优异的保护作用，不仅大幅减少了细胞坏死，还重建了健康的肠上皮紧密连接。通过减少细菌易位和维持肝脏免疫细胞的健康比例，它在疾病早期便筑起了一道坚实的防护网。
图3. EMBNs结合LPS和连蛋白的能力实验数据
图4. EMBNs对肠道屏障的保护作用及病理染色分析
探秘修护机制：抗炎、防自噬与重建健康菌群
更深入的研究显示，EMBNs不仅仅是物理屏障的“修补匠”，更是肠道微环境的“调节器”。它通过抑制由LPS诱导的肠上皮细胞过度自噬，减少活性氧（ROS）的产生，并显著改变了肠道微生物组成——减少有害菌，增加有益菌，从根本上恢复了肠道生态的平衡。
图5. EMBNs修复肠道屏障的微观机制
防癌防转移：抑制肝癌发生，阻断结肠癌肝转移
在临床上，最让医生和患者棘手的就是结直肠癌的肝转移以及原发性肝癌的快速进展。本研究在小鼠模型中进行了重磅验证：第一，预防肝细胞癌的发生，在肿瘤发生前给予EMBNs干预，能够极大地调节肝脏免疫微环境，显著抑制肝脏肿瘤的形成；第二，治疗已建立的肝癌，在已形成肝癌的模型中，口服EMBNs同样表现出强效的抑瘤作用，改善了肿瘤微环境中的免疫应答；第三，阻断结肠癌肝转移，在结肠癌肝转移模型中，EMBNs显著减少了肝脏转移结节的面积，纠正了脾脏和淋巴结中的免疫失衡。
图6. EMBNs预防肝细胞癌发生的实验结果
图7. EMBNs治疗已建立肝细胞癌的疗效数据
图8. EMBNs对结肠癌肝转移的强效抑制作用
图9. 细胞膜吸附与丁酸缓释协同作用的抗肿瘤功效要素
图10. 肠道菌群在EMBNs免疫激活中扮演的关键角色
出色的安全保障：无明显毒副作用
对于癌症患者而言，任何疗法的安全性都必须放在首位。研究表明，在治疗期间，小鼠的体重、血常规（白细胞、红细胞、血小板等）均无异常波动，各大脏器也未出现病理损伤，显示出绝佳的生物安全性。更令人兴奋的是，研究团队发现使用人正常结肠上皮细胞（NCM460）膜包被的纳米颗粒，同样能达到相似的修护效果，这也证明了该纳米递送平台在未来临床转化中具备极高的灵活性和广阔的应用空间。
图11. EMBNs的安全毒理学评估与正常上皮膜纳米颗粒测试
癌症患者在日常生活中，该如何呵护肠道屏障？
尽管EMBNs等前沿纳米药物还在积极走向临床转化的道路上，但癌症患者在日常放化疗和康复期，必须主动开展肠道微生态和屏障功能的管理。以下是来自临床专家的几点建议：
- 科学饮食补充膳食纤维：膳食纤维是肠道有益菌产生短链脂肪酸（如丁酸）的原材料。在患者身体耐受的情况下，可适量摄入燕麦、大麦及新鲜蔬果。
- 严防抗生素滥用：抗生素会无差别杀伤肠道有益菌，导致肠道菌群失调、肠屏障通透性增加。患者在使用抗生素时，必须在主治医生指导下严格按指征使用。
- 适时、规范补充肠道屏障修护剂：针对化疗引起的腹泻或粘膜炎，可根据医嘱使用谷氨酰胺、益生菌制剂或特定的粘膜保护剂，帮助缓解肠道不适。
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【参考文献】
Oral delivery of enterocyte-mimetic butyrate-loaded nanoparticles repairs the gut barrier and inhibits growth of digestive system tumors. Nature Communications. https://doi.org/10.1038/s41467-026-72843-5
