Nature重磅研究：调低温度能激活棕色脂肪，“饿死”多种实体瘤？

温度调低真的能抑制肿瘤生长吗？许多癌症患者在长达数年的抗癌历程中，常常将所有希望寄托于昂贵的靶向药或复杂的放化疗上，却极少注意到人体自身代谢微环境对肿瘤进展的巨大影响。国际顶级学术期刊《Nature》发布的一项颠覆性研究证实：通过温和的低温暴露，能够有效激活人体内的“好脂肪”——棕色脂肪，从而通过改变全身代谢，切断肿瘤的葡萄糖能量供应，“饿死”多种实体瘤。这为广大癌症患者提供了一种低成本、易操作且具有坚实医学证据支持的辅助抗癌新策略。

图1：低温通过激活棕色脂肪抑制肿瘤生长的整体机制

动物实验实证：4℃低温让多种实体瘤生长“刹车”

为了验证低温的抗癌效果，研究团队首先在结直肠癌小鼠模型中进行了严格对照实验。他们将小鼠分别置于30℃（小鼠无需额外消耗能量维持体温的热中性温度）和4℃的环境中进行持续观察。结果显示，在4℃的低温环境下，小鼠体内的结直肠癌生长受到了极具冲击力的压制。到了实验第20天，低温组小鼠的肿瘤体积仅为30℃对照组的20%左右，肿瘤体积抑制率高达80%。不仅如此，低温暴露还显著延长了荷瘤小鼠的生存期，使其总生存期几乎实现了翻倍。

为了确认这一代谢抗癌效应是否具有普适性，研究人员进一步对多种不同类型的恶性肿瘤进行了测试，包括纤维肉瘤、三阴性乳腺癌、黑色素瘤以及被称为“癌中之王”的胰腺癌。结果一致表明，低温暴露对上述所有实体肿瘤均表现出明确的抑制作用。此外，研究人员使用了β3-肾上腺素受体激动剂（CL-316,243）来直接激活小鼠体内的棕色脂肪，结果成功模拟出了与低温暴露几乎完全相同的抗癌效果，这初步证实了低温抗癌的核心纽带正是棕色脂肪的激活。

图2：PET-CT扫描下的葡萄糖摄取变化：棕色脂肪激活（BAT）与肿瘤（Tumor）的竞争

核心机制：棕色脂肪与癌细胞的葡萄糖“生死争夺战”

低温能够抑制肿瘤，并非因为癌细胞被直接“冻死”，而是一场发生在人体全身的、关于葡萄糖的“生死争夺战”。癌细胞具有独特的代谢特征，即“瓦博格效应”（Warburg effect）：即使在氧气充足的情况下，癌细胞也主要依靠效率极低的有氧糖酵解来获取能量和快速增殖所需的生物合成原料。因此，癌细胞对葡萄糖的摄取需求极高，是正常细胞的10到100倍。

与之相对，人体内的棕色脂肪组织（BAT）是一种专门负责消耗能量、产生热量以维持体温的“好脂肪”。当人体暴露在低温环境中时，棕色脂肪会被迅速激活，通过线粒体内膜上的解偶联蛋白1（UCP1）介导非战栗产热，此时它会如饥似渴地消耗血液中的葡萄糖和脂肪酸。PET-CT扫描清晰地展示了这场竞争的结果：在30℃时，小鼠体内的葡萄糖几乎被肿瘤组织垄断；而在4℃时，绝大部分葡萄糖流向了被激活的棕色脂肪，肿瘤组织因“断粮”而无法继续增殖。此外，由于能量供应不足，肿瘤微环境也得到了显著改善，缺氧情况减轻，血管生成减少，炎症反应随之降低。

图3：实验证实切除棕色脂肪（BAT）后，低温的抑瘤效应完全消失

为了无可辩驳地论证这一机制，研究人员开展了三项严苛的验证：首先，手术切除小鼠的肩胛间棕色脂肪，发现低温的抗癌效果随即消失；其次，在低温小鼠的饮水中加入15%的高糖以强行补充血糖，肿瘤生长立刻恢复到正常水平；最后，使用UCP1基因敲除小鼠（无法进行棕色脂肪产热）进行实验，低温同样无法产生抗癌效果。这些证据闭环式地证明，正是棕色脂肪的“夺能”作用，实现了对肿瘤的抑制。

人体验证：温和低温同样能够减少肿瘤能量供应

小鼠实验的结果令人振奋，那么人体是否也存在同样的代谢反馈？研究团队随后开展了初步的人体临床试验，证实了温和的低温暴露同样能够唤醒人体的“抗癌脂肪”。

在针对健康志愿者的测试中，6名受试者每天在16℃的环境中穿着轻薄衣物生活2至6小时，持续14天。PET-CT扫描显示，志愿者的锁骨上、颈部及胸骨旁区域的棕色脂肪被显著激活，这些区域的葡萄糖摄取大幅增加。紧接着，研究团队对一名正接受ABVD方案（多柔比星+博来霉素+长春碱+达卡巴嗪, ABVD regimen）化疗的18岁霍奇金淋巴瘤患者进行了试点研究。当该患者在22℃的温和低温环境中穿着轻薄衣物生活7天时，PET-CT显示其体内的棕色脂肪被显著激活，纵隔肿瘤的葡萄糖摄取明显减少；而当她回到28℃的环境生活4天后，棕色脂肪活性下降，肿瘤的葡萄糖摄取又重新回升。这首次在人体层面上证实了温和低温能够通过激活棕色脂肪来限制肿瘤的能量来源。

图4：人体临床试验证实温和低温（22℃）暴露可显著减少肿瘤对葡萄糖的摄取

科学避坑：肿瘤患者居家尝试的四大误区

尽管低温抗癌的机制令人振奋，但患者在日常生活中进行尝试时，必须保持科学、理性的态度，切勿盲目追求极端做法：

• 一、并非温度越低越好。小鼠实验中的4℃属于极端低温，人类无法长期耐受。对于人类而言，16-22℃的温和环境已足够激活棕色脂肪。过度追求低温不仅会导致冻伤和感冒，更可能诱发高危的心脑血管疾病，得不偿失。
• 二、切勿采取局部冰敷。低温抗癌是通过全身系统性的代谢调节来实现的，并非通过物理手段将肿瘤“冻结”。即使是深藏于肝脏等内脏器官的肿瘤，在温和低温下也能受到抑制，其内部温度并无改变。局部冰敷不仅无用，还可能损伤局部皮肤。
• 三、绝不能替代标准治疗。低温疗法目前仍处于探索和辅助阶段，绝对无法代替手术、放化疗及靶向治疗。癌症患者切勿自行中断或推迟由主治医生制定的标准医学方案。
• 四、高糖饮食会彻底抵消效果。若在进行低温暴露的同时，大量摄入甜食、奶茶、含糖饮料等高糖食物，血液中源源不断补充的葡萄糖将让癌细胞重新获得充沛的能量，从而彻底抹杀棕色脂肪的竞争性抑制作用。

前沿探索：药物激活途径与全球药物可及性

除了物理低温暴露，科学家们目前正在积极探索利用药物模拟这一机制。例如，通过使用米拉贝隆（贝坦利, Mirabegron）等已获批上市的β3-肾上腺素受体激动剂，来达到无需挨冻即可安全激活人体棕色脂肪、夺取肿瘤能量的目的。此类小分子药物在肿瘤代谢治疗领域的临床试验正备受瞩目。

对于广大肿瘤患者而言，无论是紧跟代谢抗癌领域的前沿临床试验，还是获取全球范围内最新获批的靶向、免疫及支持治疗药物，信息的高效与对称都是赢得这场抗癌之战的关键。由于全球新药上市存在着不可避免的时间差与地域壁垒，许多患者在面临耐药或治疗瓶颈时，常常难以在第一时间获取国外的创新药物。

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【参考文献】

Seki T, Yang Y, Sun X, et al. Brown-fat-mediated tumour suppression by cold-altered global metabolism. Nature. 2022;608(7922):421-428. doi:10.1038/s41586-022-05030-3