晚期肾癌一线治疗，备受瞩目的“三联疗法”强强联手，能否打破现有的临床生存期天花板？日前，默沙东与卫材联合宣布，针对晚期肾细胞癌（RCC）患者开展的III期临床试验LITESPARK-012未达到其无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的共同主要终点。该研究旨在探讨在现有一线标准方案帕博利珠单抗（可瑞达, Pembrolizumab）联合仑伐替尼（乐卫玛, Lenvatinib）（俗称“可乐组合”）的基础上，加入新一代缺氧诱导因子（HIF-2α）抑制剂贝组替凡（维利瑞, Belzutifan）或新型免疫协同药物Quavonlimab，是否能为患者带来更长久的生存获益。虽然研究结果未达预期，但它为肾癌免疫联合治疗方案的演进提供了极具价值的医学参考。
挑战“双联”黄金标准：LITESPARK-012研究因何折戟？
在晚期肾癌的一线治疗中，以免疫检查点抑制剂为基础的联合方案已是临床公认的标准治疗。为了探索能否通过多靶点机制协同，进一步推迟耐药并延长患者生命，LITESPARK-012研究尝试在经典“双联”方案的基础上升级为“三联”方案。然而，根据最新的数据分析，相较于接受帕博利珠单抗联合仑伐替尼的标准对照组，加入贝组替凡的三联方案以及加入Quavonlimab的方案，均未能在PFS和OS这两个关键疗效指标上展现出显著的统计学优势。
研究人员指出，虽然这一结果令人遗憾，但它深刻强化了“可乐组合”在晚期肾细胞癌一线治疗中的核心基石地位。这也提示医学界，在联合治疗的设计中，盲目做药物的“加法”并不一定能自动转化为临床生存期的翻倍，不同通路之间的协同效应与毒副反应平衡仍需更精细的机制探索。
精细化分组对比：LITESPARK-012临床试验方案设计
LITESPARK-012（NCT04736706）是一项多中心、随机、对照的III期临床研究，共纳入1688名既往未接受过系统性治疗的晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）成人患者。试验将患者按比例随机分配到不同的治疗组，具体给药剂量与设计方案如下表所示：
| 治疗组别 | 联合用药方案与推荐剂量 | 给药途径与周期 |
|---|---|---|
| 三联增效组 (Arm A) | 帕博利珠单抗 + 仑伐替尼 + 贝组替凡 | 帕博利珠单抗（400 mg，每6周一次静脉注射）；仑伐替尼（20 mg，每日一次口服）；贝组替凡（120 mg，每日一次口服） |
| 新型免疫双靶组 (Arm B) | MK-1308A（帕博利珠单抗 + Quavonlimab 的联合制剂）+ 仑伐替尼 | MK-1308A（内含帕博利珠单抗 400 mg 与 Quavonlimab 25 mg，每6周一次静脉注射，最长2年）；仑伐替尼（20 mg，每日一次口服） |
| 标准对照组 (Arm C) | 帕博利珠单抗 + 仑伐替尼 | 帕博利珠单抗（400 mg，每6周一次静脉注射，最长2年）；仑伐替尼（20 mg，每日一次口服） |
在所有治疗组中，患者均持续接受治疗，直至出现疾病进展或达到协议规定的停药标准。研究的共同主要终点为通过盲态独立中心阅片（BICR）根据RECIST v1.1标准评估的PFS和OS；次要终点则包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）以及整体安全性。
安全性与患者选择：哪些人群符合试验要求？
在安全性方面，包含贝组替凡的三联用药方案显示出良好的耐受性，其整体不良反应特征与既往报道的帕博利珠单抗联合仑伐替尼的双联方案高度一致，未发现新的意外安全信号。开发商目前正在与研究者紧密合作，对收集到的完整数据进行系统性评估，并计划在未来的国际学术会议上正式公布详细研究结果。
值得注意的是，本研究对参试患者有着严格的筛选标准。入组患者年龄必须在18岁或以上，病理组织学确诊为含有透明细胞成分的肾细胞癌，且其血压控制良好、肝肾等重要器官功能正常。排除了合并其他进展性恶性肿瘤、近期接受过重大手术、存在中枢神经系统转移或短期内接受过放射治疗的患者。这些筛选条件提示我们，在临床实际用药中，对肾癌患者基础身体状况的评估和血压、脏器功能的管理同样是决定治疗成败的关键。
如何突破晚期肾癌治疗瓶颈与解决新药可及？
尽管LITESPARK-012研究中将贝组替凡推向一线三联的尝试未达主要终点，但并不否定其作为强效HIF-2α抑制剂在肾癌后续治疗中的卓越价值。实际上，贝组替凡在希佩尔-林道综合征（VHL）相关肾癌，以及既往接受过多轮系统治疗的晚期肾癌后线治疗中，已经展现出确切的疗效并获得权威临床指南的推荐。对于患者而言，如何科学制定“一线双免/免靶 -> 后线精准靶向”的全程管理策略，才是实现最长生存获益的关键。
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【参考文献】
1. Merck and Eisai provide update on phase 3 LITESPARK-012 Trial evaluating first-line combination treatments for certain patients with advanced renal cell carcinoma (RCC). News release. Merck, Eisai. April 21, 2026.
2. A study of pembrolizumab (MK-3475) in combination with belzutifan (MK-6482) and lenvatinib (MK-7902), or pembrolizumab/quavonlimab (MK-1308A) in combination with lenvatinib, versus pembrolizumab and lenvatinib, for treatment of advanced clear cell renal cell carcinoma (MK-6482-012). ClinicalTrials.gov. Updated November 18, 2024.
