耐药了怎么办？组织标本不够怎么做基因检测？在非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗过程中，基因检测是制定靶向治疗方案的“金标准”。然而，许多患者在临床上面临着“无组织可用”的窘境：要么因为肿瘤部位特殊无法进行穿刺活检，要么因为组织样本太少无法完成基因分型，特别是在靶向药物耐药后急需寻找新的治疗靶点，却因为身体状况差而无法承受二次活检的痛苦。此时，作为“液体活检”核心的血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）检测，为患者开辟了一条全新的生命通道。
组织检测面临“无药可用”？液体活检带来新转机
在精准医学时代，非小细胞肺癌的治疗已经高度依赖于驱动基因的发现。传统的组织活检虽然准确，但在实际临床操作中存在多重局限性。液体活检的出现，不仅能大幅缩短检测周转时间，还能克服肿瘤空间和时间上的异质性。
| 比较维度 | 组织活检（金标准） | 液体活检（血浆ctDNA） |
|---|---|---|
| 创伤性 | 高，需手术或穿刺，有并发症风险 | 极低，仅需抽取外周血 |
| 周转时间（TAT） | 较长（一般为10-20天） | 快速（通常仅需3-10天） |
| 异质性反映 | 局限，仅能反映单一部位的肿瘤特征 | 全面，可整合原发灶和所有转移灶的释放DNA |
| 可重复性 | 差，难以频繁进行动态监测 | 极佳，可随时多次采样监测耐药进化 |
多检出11.4%靶点！韩国多中心真实世界研究数据揭秘
一项发表在权威医学期刊上的韩国多中心真实世界研究，对132例复发或转移性非小细胞肺癌患者进行了系统的血浆ctDNA检测，旨在探究其在真实临床场景下的实用价值。患者的基线特征显示，腺癌占比达75.8%，且近半数（51.5%）为经治患者，即已经接受过前线治疗并可能出现耐药。
表1：韩国多中心研究中132例非小细胞肺癌患者基线特征
研究突变图谱显示，血浆ctDNA中检测到频率最高的基因为TP53（56%），紧随其后的是一系列关键的靶向驱动基因，包括EGFR（30%）、ALK（16%）、RET（12%）、ERBB2（11%）和KRAS（7%）。在整体队列中，有51.5%的患者检测出了致病性突变。
图1：血浆ctDNA检测发现的肺癌驱动基因突变谱及频率分布
表2：血浆ctDNA非同义变异及致病性突变检出详情
最令人振奋的是，联合组织与血浆分析，总共有43.2%的患者检出了可用药的突变。特别是在11.4%的传统组织基因分型未检出可用药靶点的患者中，血浆ctDNA成功地“挖”出了救命靶点，其中有7例患者根据这一血浆检测结果，顺利接受了匹配的靶向治疗，重获生机。
图2：组织基因检测与血浆ctDNA检测在发现可用药突变上的数量对比
图3：组织检测与血浆检测一致性及不一致情况分析
骨转移、肝转移不一致？解析“血浆阳性、组织阴性”的医学真相
在实际临床中，患者常常会遇到组织检测与血液检测“打架”的情况，即组织检测没发现突变，而血液ctDNA却检测出了突变。本研究中的3个典型不一致病例，为我们揭示了其背后的深刻医学机制：
【病例一】：一位患者在ctDNA中检出了KRAS G12C（丰度2.0%）与EGFR 19号外显子缺失（丰度0.4%）共存。患者接受了第一代EGFR抑制剂吉非替尼（易瑞沙, Gefitinib）治疗，但仅139天就出现了疾病进展。这提示我们，双突变可能代表了极高的肿瘤内异质性或多原发肺癌，单一针对EGFR的靶向治疗难以长期压制肿瘤。
【病例二】：免疫组化显示ALK阳性的患者，血浆ctDNA却意外检测出了EGFR 20号外显子插入突变（丰度高达29.4%）。患者接受了第二代ALK抑制剂阿来替尼（安圣莎, Alectinib）治疗，但仅26天就因病重去世。在临床上，ALK阳性患者通常对阿来替尼反应极佳，而该患者的极速恶化很可能是由其体内并存的EGFR 20号外显子插入突变克隆所主导的。这也凸显了液体检测在识别混合驱动突变、预测不良预后方面的关键作用。
【病例三】：一位既往接受过厄洛替尼（特罗凯, Erlotinib）治疗的患者，其组织检测提示EGFR T790M突变阳性，而血浆ctDNA则额外检出了BRAF V600E突变（丰度0.3%）。患者随后接受了第三代EGFR抑制剂奥希替尼（泰瑞沙, Osimertinib）治疗，获得了部分缓解，无进展生存期达到了5.4个月。这表明，虽然出现了BRAF V600E等耐药亚克隆，但奥希替尼依然在临床上为患者带来了显著的减瘤与生存获益。
那么，为什么会出现组织检测阴性，而血浆检测阳性呢？主要有两大原因：
- 骨转移等特殊解剖部位的检测瓶颈：在3例不一致的病例中，组织活检部位包含了骨、淋巴结和肝。尤其是骨转移标本，在制备过程中必须经过脱钙处理，这一过程极易导致DNA严重降解和产量降低，从而导致组织测序失败或漏检。此时，未受脱钙过程污染的血浆ctDNA就成了完美的替代方案。
- 肿瘤时间和空间的异质性：转移灶可能在长期的治疗压力和微环境中发生了定向克隆进化，产生了与原发灶截然不同的新突变。传统的单点组织活检无法反映全身的多处转移情况，而ctDNA则能将全身各处病灶释放的基因突变进行“一网打尽”。
生存期显著延长！ctDNA指导靶向治疗的临床价值
最具有说服力的临床证据来自于患者的生存结局对比。Kaplan-Meier生存曲线分析清晰地表明，根据检测结果接受靶向治疗的患者，其生存期得到了显著改善（P=0.03）。无论是组织检测指导的靶向治疗，还是由于组织不可行而通过“血浆ctDNA检测”指导的靶向治疗，患者的整体生存结局都远远优于那些未接受靶向治疗的患者。
图4：根据组织与血浆检测指导靶向治疗与未接受靶向治疗的患者生存期对比
这为广大的肺癌患者敲响了警钟：千万不要在没有明确基因突变的前提下盲试靶向药。在组织标本获取受限、甚至是组织检测呈“阴性”时，千万不要轻言放弃，及时安排一次血浆ctDNA检测，或许就能为你重新寻回宝贵的治疗机会，从而挽救或延长生命。
液体活检的局限性与患者的居家应对指南
尽管ctDNA液体检测优势明显，但患者及其家属仍需客观认识其科学局限性，以便在抗癌路上少走弯路：
- 对基因融合及拷贝数变异的检出率较低：像ALK融合、ROS1融合等结构变异，由于其本身的分子生物学特性，在血浆ctDNA中的释放量 and 检测难度远大于普通的点突变。如果血浆检测呈阴性，但医生高度怀疑其存在驱动基因，在条件允许时，仍应积极争取进行组织检测，或采用更先进的循环肿瘤RNA等联合测序手段。
- 无法识别组织学类型的转化：在靶向治疗耐药后，有部分肺癌患者会发生表型转化，例如由非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌，或者发生鳞癌转化。这种组织形态学的改变属于表型事件，血浆ctDNA是无法识别的，此时必须依靠针吸或切片活检才能确诊并调整化疗方案。
患者居家管理与治疗期调理建议：
- 副作用应对：在接受奥希替尼、阿来替尼或吉非替尼等靶向药物治疗期间，患者若出现腹泻、皮疹、甲沟炎或转氨酶升高，应及时进行对症处理。如腹泻频繁者可居家常备蒙脱石散，皮肤干燥者可外涂凡士林润肤。
- 饮食与复查：保持高蛋白、高维生素、易消化的平衡饮食。建议每6-8周进行一次胸腹部CT、头颅磁共振以及肿瘤标志物复查，必要时进行动态血浆ctDNA监测，以在影像学出现明显进展前，提前捕获可能出现的耐药基因突变。
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【参考文献】
Lee, Ji Won1; Choi, Yoon Ji1; Kim, Jung Sun2; Kang, Eun Joo3; Ahn, Mi Sun4; Kim, Yu Jung5; Yi, Seong Yoon6; Lim, Seungtaek7; Lee, Ji Yoon8; Kim, Ju Won1; Shin, Sang Won1; Kim, Yeul Hong1. Unveiling the clinical impact of plasma-only mutations in non-small cell lung cancer: a Korean multicenter experience. Translational Lung Cancer Research 14(11):p 4973-4982, November 30, 2025. | DOI: 10.21037/tlcr-2025-715
