对于无数乳腺癌患者及家属而言，每一次治疗进展都承载着生命的希望。特别是在所有乳腺癌亚型中最具侵袭性、治疗选择最有限的三阴性乳腺癌（TNBC）领域，传统上它被视为“冷肿瘤”，对免疫疗法响应不佳。然而，随着医学的飞速发展，免疫治疗的兴起为这一难题带来了新的转机。以帕博利珠单抗（Pembrolizumab，商品名：可瑞达/Keytruda）为代表的PD-1抑制剂，已经彻底改变了三阴性乳腺癌的治疗格局。本文将深入剖析免疫治疗如何在三阴性乳腺癌中实现突破，详细解读帕博利珠单抗的作用机制、关键临床数据，并为患者提供药物获取与副作用管理的实用指南，助力患者理解并把握治疗新机遇。
三阴性乳腺癌：难以捉摸的“冷肿瘤”？
三阴性乳腺癌的特殊性与挑战
乳腺癌并非单一疾病，而是由多种亚型构成。其中，三阴性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer, TNBC）是公认预后最差、治疗难度最大的一种。之所以称为“三阴性”，是因为癌细胞缺乏三种重要的受体：雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）。这意味着，针对这三种受体的内分泌治疗和HER2靶向治疗对其无效，传统上，化疗是其唯一的系统性治疗选择。
TNBC通常表现出更强的侵袭性、更高的复发转移风险以及更短的生存期。它更倾向于侵犯年轻女性，病程进展迅速，往往在诊断后不久就会出现远处转移。由于缺乏明确的靶点，在免疫治疗出现之前，TNBC患者的治疗选择非常有限，且预后不佳，这给患者和医生都带来了巨大的挑战。
“冷肿瘤”的过去与转变
在免疫治疗研究的早期阶段，乳腺癌，特别是TNBC，曾被贴上“冷肿瘤”的标签。所谓“冷肿瘤”，指的是那些肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden, TMB）较低、肿瘤微环境中浸润性淋巴细胞（Tumor-Infiltrating Lymphocytes, TILs）稀少、免疫原性不强的癌症类型。理论上，这样的肿瘤难以被免疫系统识别和攻击，因此被认为对免疫检查点抑制剂响应不佳。
然而，随着对肿瘤免疫微环境理解的深入，科学家们发现，即使是“冷肿瘤”，也并非完全没有免疫活性。在一些TNBC患者的肿瘤中，仍可检测到PD-L1（程序性死亡配体1）的表达，这意味着免疫抑制通路可能在其中发挥作用。这一发现为免疫治疗在TNBC中的应用打开了一扇窗，挑战了“乳腺癌不适合免疫治疗”的传统观念。
免疫治疗：肿瘤治疗的新纪元
什么是免疫治疗？它如何“唤醒”抗癌力量？
免疫治疗是一种革命性的抗癌策略，它不同于直接杀伤癌细胞的化疗或靶向治疗，而是通过“唤醒”或“增强”患者自身的免疫系统，使其能够识别并攻击肿瘤细胞。我们的免疫系统原本就具备清除异常细胞的能力，但癌细胞通常会发展出各种机制来逃避免疫系统的监视和攻击，其中之一就是利用免疫检查点。
PD-1/PD-L1通路：免疫治疗的关键靶点
PD-1（程序性死亡受体1）是一种表达在T淋巴细胞表面的抑制性受体，而PD-L1（程序性死亡配体1）则常见于肿瘤细胞表面。当PD-1与PD-L1结合时，就会像一道“刹车”信号，抑制T细胞的活性，使肿瘤细胞得以逃脱免疫系统的杀伤。帕博利珠单抗正是一种PD-1抑制剂，它通过阻断PD-1与PD-L1的结合，解除T细胞的“刹车”，重新激活T细胞的抗肿瘤功能，从而达到治疗肿瘤的目的。
对于三阴性乳腺癌，虽然其整体TMB较低，但部分患者肿瘤细胞表面或肿瘤浸润性免疫细胞上会表达PD-L1。PD-1抑制剂正是针对这一通路，为这些患者带来了新的希望。
帕博利珠单抗（可瑞达）：三阴性乳腺癌治疗的里程碑
KEYNOTE-012研究：破冰之旅，重塑认知
在乳腺癌免疫治疗的漫长探索中，KEYNOTE-012研究无疑是一个里程碑式的转折点。这项I期临床试验首次评估了帕博利珠单抗单药治疗晚期PD-L1阳性三阴性乳腺癌患者的安全性及初步疗效。这项研究在早期取得了令人振奋的成果，它挑战了传统上认为乳腺癌“冷”且不适合免疫治疗的观念。
研究结果显示，在PD-L1阳性的晚期三阴性乳腺癌患者中，帕博利珠单抗单药治疗的客观缓解率（ORR）达到了18.5%。更重要的是，多名患者获得了持久的缓解，这意味着治疗效果并非昙花一现，而是能够长期控制疾病。这一突破性的数据为后续更大规模、更深入的临床试验奠定了坚实的基础，开启了三阴性乳腺癌免疫治疗的新篇章。
从KEYNOTE-012到更广阔的临床应用
KEYNOTE-012研究的成功，迅速激发了医学界对帕博利珠单抗在三阴性乳腺癌领域进行更广泛探索的热情。随后的KEYNOTE-355和KEYNOTE-522等关键临床试验，进一步证实了帕博利珠单抗联合化疗在不同阶段三阴性乳腺癌中的显著疗效。目前，帕博利珠单抗已在全球多个国家获批用于PD-L1阳性局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者，以及高危早期三阴性乳腺癌的新辅助治疗和辅助治疗，成为该领域不可或缺的标准治疗方案之一。
如何评估免疫治疗的疗效：ORR、PFS、OS解读
在解读临床试验数据时，我们常常会看到一些专业术语，如ORR、PFS和OS。理解这些指标对于评估药物疗效至关重要：
- 客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）：指肿瘤体积缩小达到一定程度（部分缓解或完全缓解）的患者比例。ORR反映了药物的即时抗肿瘤活性，是衡量短期疗效的重要指标。KEYNOTE-012研究中18.5%的ORR，意味着近五分之一的PD-L1阳性晚期TNBC患者肿瘤得到了显著缩小。
- 无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）：指患者从开始治疗到疾病进展或死亡的时间。PFS反映了药物控制疾病进展的能力，对于衡量治疗方案的有效性非常重要。更长的PFS意味着患者可以更长时间地免受疾病恶化的困扰。
- 总生存期（Overall Survival, OS）：指患者从开始治疗到任何原因死亡的时间。OS是衡量药物长期疗效的“金标准”，因为它直接反映了患者生命的延长情况。最终所有的治疗目标都是为了延长患者的生命并改善生活质量。
免疫治疗的独特之处在于，即使ORR可能不如化疗或靶向治疗那么高，但一旦产生应答，往往能带来持久的缓解和显著的生存获益，这正是KEYNOTE-012研究中“长期缓解”的意义所在。
帕博利珠单抗的副作用与应对策略
常见副作用及免疫相关不良事件（irAEs）
虽然帕博利珠单抗为三阴性乳腺癌患者带来了新的希望，但作为一种强大的免疫调节剂，它也可能引起一系列副作用，统称为免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs）。这些irAEs是由于免疫系统被激活后，在攻击肿瘤细胞的同时，也可能攻击自身的正常组织和器官。
常见的副作用包括：
- 疲劳：最常见的副作用，可能持续数周或数月。
- 皮肤问题：皮疹、瘙痒、白癜风等。
- 消化系统问题：腹泻、结肠炎（严重时可危及生命）、恶心。
- 内分泌系统问题：甲状腺功能减退或亢进、肾上腺功能不全、糖尿病等。
- 肝脏问题：肝炎（肝酶升高）。
- 肺部问题：肺炎（咳嗽、呼吸急促）。
- 其他：肌肉关节疼痛、肾炎、垂体炎等。
大部分irAEs是轻度和可逆的，但在少数情况下，可能出现严重的甚至危及生命的免疫相关不良事件。
如何管理和应对副作用？
及时识别和管理irAEs是确保免疫治疗安全性的关键：
- 早期识别：患者应密切关注自身状况，一旦出现任何不适，即使是轻微症状，也应及时告知医生。早期发现有助于早期干预。
- 及时就医：不要自行处理，务必在医生指导下进行治疗。医生会根据irAEs的类型、严重程度和发展趋势，制定相应的处理方案。
- 对症处理：针对不同症状进行治疗，例如，使用止泻药缓解腹泻，使用止痒药缓解皮疹。
- 激素干预：对于中重度irAEs，医生通常会使用糖皮质激素来抑制过度的免疫反应。在激素减量过程中，需要缓慢进行，避免过快停药导致症状反跳。
- 替代治疗：对于某些永久性的内分泌系统irAEs，如甲状腺功能减退，可能需要长期口服激素进行替代治疗。
- 患者和家属日常护理：保持良好的生活习惯，均衡饮食，适度运动。出现疲劳时，保证充足休息。出现皮疹时，避免搔抓，穿着宽松衣物。
与医生团队保持密切沟通，是成功管理副作用，确保治疗顺利进行的重要保障。
帕博利珠单抗的获取途径与MedFind服务
国内上市与医保情况
帕博利珠单抗（可瑞达）作为全球领先的PD-1抑制剂，已在中国获批多项适应症，其中包括三阴性乳腺癌。值得庆幸的是，帕博利珠单抗在多项乳腺癌适应症上已通过国家医保谈判，被纳入国家医保目录。这意味着符合条件的患者在医生处方后，可以通过医保报销一部分费用，大大减轻了经济负担。具体的报销比例和政策可能因地区和个人医保类型而异，建议患者咨询当地医保部门或医院了解详情。
全球视野下的药物可及性与跨境购药
尽管帕博利珠单抗已在国内上市并纳入医保，但全球新药研发和审批的速度仍在不断加快。一些最新的药物适应症、更先进的联合治疗方案，或者在特定国家/地区可能存在价格优势的新药，可能尚未在中国大陆上市或进入医保。在这种情况下，部分患者和家属会考虑跨境购药，以期获得更早、更广的治疗选择。
然而，跨境购药涉及复杂的流程和潜在风险，包括药物真伪、运输安全、海关清关以及用药指导等问题。对于身处焦虑中的癌症患者家庭来说，这些都可能成为巨大的障碍。
MedFind作为由癌症患者家属发起的专业信息共享平台，致力于为患者提供全面的抗癌资讯、权威诊疗指南和前沿药物信息。我们深知患者获取安全有效药物的迫切需求，因此特别提供抗癌药品跨境直邮服务，协助患者构建安全、合规的购药渠道，确保患者能够及时获得所需药物。同时，MedFind的AI辅助问诊功能也能为患者提供个性化的信息支持，帮助患者更好地理解病情和治疗方案。我们致力于成为患者抗癌路上的坚实后盾，让每一位患者都能与希望同行。
结语：希望与未来
三阴性乳腺癌曾是肿瘤治疗领域的一大顽疾，但免疫治疗的出现，特别是帕博利珠单抗的成功应用，无疑为这一特殊群体带来了前所未有的希望。从最初的“冷肿瘤”到如今成为免疫治疗的重要适应症，这不仅仅是医学研究的胜利，更是无数科学家和临床医生不懈努力的成果，它重塑了我们对肿瘤免疫学的认知。
未来，随着研究的不断深入，我们期待看到更多个体化、精准化的免疫治疗方案，以及免疫治疗与其他疗法（如靶向治疗、化疗、放疗）的联合应用，为三阴性乳腺癌乃至所有癌症患者带来更长久的生存和更好的生活质量。面对挑战，我们相信科学的力量，也呼吁患者和家属保持信心，积极配合医生，理性选择最适合自己的治疗方案，共同迎接抗癌路上的每一次光明。
参考文献
- Poland S, de Oliveira Andrade Md M, Nanda R. Advances in immunotherapy for breast cancer.Oncology (Williston Park). 2026;40(1):8-15. doi:10.46883/2026.25921061
- Nanda R, Chow LQ, Dees EC, et al. Pembrolizumab in patients with advanced triple-negative breast cancer: phase Ib KEYNOTE-012 Study.J Clin Oncol. 2016;34(21):2460-2467. doi:10.1200/JCO.2015.64.8931
