对于无数正在与癌症抗争的患者及其家属而言，每一次医学新进展都如同一束希望之光，照亮前行的道路。特别是在面对复发性、难治性肿瘤时，对创新疗法的渴望尤为强烈。妇科透明细胞癌（Gynecological Clear Cell Carcinoma, CCGC）便是一种具有高度侵袭性且对传统化疗药物相对不敏感的恶性肿瘤，其复发后的治疗更是充满了挑战。然而，近日发表于《柳叶刀·肿瘤学》（_The Lancet Oncology_）的LARA 2期临床试验结果，为这群患者带来了令人振奋的好消息：帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联合仑伐替尼（Lenvatinib）在复发性妇科透明细胞癌中展现出显著的抗肿瘤活性和可控的安全性，为患者带来了新的治疗选择和延长生命的可能。
妇科透明细胞癌：一种挑战性妇科恶性肿瘤及其治疗困境
什么是妇科透明细胞癌？
妇科透明细胞癌是一种相对罕见但预后较差的妇科恶性肿瘤，主要包括卵巢透明细胞癌和子宫内膜透明细胞癌。它约占卵巢癌的5%-10%，子宫内膜癌的1%-5%。与其他妇科恶性肿瘤相比，透明细胞癌具有独特的生物学行为和临床特征。其主要特点是恶性程度高、进展迅速、易发生淋巴结转移和远处转移。更令人担忧的是，透明细胞癌对传统的铂类化疗药物敏感性较低，使得患者在经历标准治疗后，疾病复发率高，治疗选择有限，预后不佳。
现有治疗方案的局限性
对于初诊的妇科透明细胞癌，手术是主要的治疗手段，术后通常会配合铂类为基础的化疗。然而，一旦疾病复发，治疗局面将变得非常复杂。传统的二线化疗药物，如紫杉醇、吉西他滨等，往往效果不尽如人意。虽然一些抗血管生成药物，如贝伐珠单抗，在部分患者中显示出一定疗效，但其获益仍然有限，且可能伴随特定的不良反应。对于那些经历多次治疗失败、疾病持续进展的患者来说，生存期普遍较短，生活质量受到严重影响。面对这样的困境，迫切需要找到创新、有效的治疗方案，以改善患者的生存预后和生活质量。
双剑合璧：帕博利珠单抗与仑伐替尼的抗癌原理
免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗：唤醒身体的抗癌卫士
帕博利珠单抗是一种免疫检查点抑制剂，属于抗PD-1单克隆抗体。要理解它的作用，我们需要先了解肿瘤与免疫系统的“猫鼠游戏”。在正常情况下，人体免疫系统中的T细胞能够识别并清除异常细胞，包括癌细胞。然而，狡猾的癌细胞常常会利用PD-1（程序性死亡受体1）与其配体PD-L1（程序性死亡配体1）结合的通路，来“蒙蔽”T细胞，使其无法识别并攻击癌细胞，从而逃避免疫监控。帕博利珠单抗的作用就像是解除了T细胞的“束缚”，它能阻断PD-1与PD-L1的结合，重新激活T细胞的抗肿瘤活性，让它们恢复对癌细胞的识别和杀伤能力。这种“唤醒”自身免疫系统来对抗癌症的策略，在多种恶性肿瘤的治疗中都取得了突破性进展，为晚期癌症患者带来了长期生存的希望。
多靶点酪氨酸激酶抑制剂仑伐替尼：精准打击肿瘤生长
仑伐替尼则是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂（MTKI）。它通过同时抑制多种与肿瘤生长、血管生成及转移相关的激酶靶点发挥作用，包括血管内皮生长因子受体（VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4）、血小板源性生长因子受体（PDGFRα）、RET和KIT原癌基因。简单来说，肿瘤的生长需要充足的血液供应来获取营养，而VEGFR等靶点就是负责调控血管生成的“开关”。仑伐替尼通过关闭这些开关，切断肿瘤的“补给线”，抑制肿瘤细胞的增殖、血管新生和转移，从而达到抗肿瘤的目的。其多靶点抑制的特性使其在多种实体瘤治疗中表现出广泛的抗肿瘤活性。
强强联合：免疫与靶向治疗的协同增效
帕博利珠单抗和仑伐替尼的联合治疗之所以备受关注，正是因为它们代表了两种截然不同但又相互补充的抗癌机制。免疫检查点抑制剂通过激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤，而靶向药物则直接作用于肿瘤生长的关键通路。研究表明，仑伐替尼除了抑制血管生成外，还可能通过改变肿瘤微环境，例如减少免疫抑制细胞、增加免疫激活细胞的浸润，从而使肿瘤对免疫治疗更加敏感，增强帕博利珠单抗的疗效。这种“免疫+靶向”的联合策略，有望实现1+1>2的协同增效，为难治性肿瘤带来更深、更持久的缓解。
LARA试验：为复发妇科透明细胞癌患者带来突破性进展
LARA试验背景与设计：挑战难治性疾病
LARA试验（NCT04699071）是一项多中心、单臂、2期临床试验，旨在评估帕博利珠单抗联合仑伐替尼在复发性妇科透明细胞癌患者中的疗效和安全性。这项研究的设计充分考虑了妇科透明细胞癌的难治性特点。入组患者均为成年人，组织学确诊为原发性卵巢或子宫内膜透明细胞癌，且在至少一线铂类化疗后出现疾病进展或复发。此外，患者需要具备良好的体力状态（ECOG PS 0或1），且此前未接受过免疫检查点抑制剂治疗。这意味着LARA试验关注的是一群治疗选择非常有限、预后极差的“超重度预处理”患者，因此，任何积极的治疗效果都将是具有突破性意义的。
试验中，患者接受的标准化治疗方案为：每3周静脉输注200 mg的帕博利珠单抗，同时每日口服20 mg的仑伐替尼。治疗持续时间最长可达2年，或者直到疾病进展、出现不可接受的毒性反应或患者撤回同意。为确保患者安全，方案允许根据不良反应调整仑伐替尼的剂量，但帕博利珠单抗的剂量不作调整。
核心疗效数据深度解读：看得见的希望
LARA试验的核心数据无疑为复发妇科透明细胞癌患者带来了显著的希望。在25名可评估的患者中，主要终点分析显示了令人鼓舞的疗效：
- 客观缓解率（ORR）：经研究者评估确认的ORR达到40%（95% CI，21%-61%），这意味着有40%的患者肿瘤体积明显缩小。在这些获得缓解的患者中，所有10名患者均达到部分缓解（PR），其中1名患者为未确认的部分缓解。对于经过多线治疗且预后不佳的复发性妇科透明细胞癌患者而言，40%的ORR是一个非常令人振奋的数据，远超传统二线化疗的预期。
- 临床获益率（CBR）：在治疗24周时，包含确认客观缓解或疾病稳定的临床获益率高达84%（95% CI，64%-96%）。这表明绝大多数患者的病情得到了控制，疾病没有继续恶化，这意味着患者获得了更长的稳定期和更佳的生活质量。
- 缓解持续时间（DoR）：中位DoR为6.6个月（95% CI，6.0-NA）。这意味着一旦患者的肿瘤得到控制，这种缓解状态平均可以持续超过半年，为患者争取了宝贵的治疗窗口。
- 无进展生存期（PFS）：中位PFS为6.4个月（95% CI，3.4-9.5），24周PFS率为53%（95% CI，37%-77%）。PFS是衡量药物疗效的重要指标，它代表了患者从开始治疗到疾病进展或死亡的时间。6.4个月的中位PFS对于重度预处理的复发患者来说，是一个显著的改善。尤其值得关注的是，主要为卵巢透明细胞癌患者的亚组，中位PFS也达到了6.5个月（95% CI，3.6-9.6），显示出该方案在卵巢透明细胞癌中的潜力。
- 总生存期（OS）：中位OS为15.6个月（95% CI，7.9-NA）。OS是评价癌症治疗效果的“金标准”，代表了患者从开始治疗到死亡的总体生存时间。15.6个月的中位OS对于这类难治性疾病的复发患者而言，同样是一个非常重要的突破。在原发性卵巢透明细胞癌患者中，中位OS更是达到了19.4个月（95% CI，10.0-NA），进一步凸显了该组合方案的价值。
研究者强调，尽管研究人群大部分患者在先前的抗血管生成治疗后疾病进展，且对铂类化疗耐药，治疗间隔短，但帕博利珠单抗联合仑伐替尼仍然显示出临床意义显著的抗肿瘤活性。截至2025年3月19日的数据截止日期，LARA试验成功达到了其主要终点，即在25名患者中至少有6名患者获得缓解。
亚组分析：广泛适用性
LARA试验的亚组分析结果也同样令人鼓舞，表明该组合方案在不同患者群体中具有一致的疗效。研究发现，无论患者是否曾接受过抗血管生成治疗（例如贝伐珠单抗），抗肿瘤活性都得到了观察。值得注意的是，队列中有63%的患者在之前的抗血管生成治疗后出现疾病进展，但该方案在这一亚组中仍然保持了活性。这意味着对于那些经过多种治疗方案，包括抗血管生成治疗后仍然复发的患者，帕博利珠单抗联合仑伐替尼仍能提供有效的治疗选择，拓宽了患者的治疗路径。
LARA试验安全性评估：风险可控，治疗有保障
任何有效的癌症治疗都必须兼顾安全性和耐受性。LARA试验的安全性结果显示，帕博利珠单抗联合仑伐替尼的组合方案总体而言是可控且耐受的，未报告治疗相关死亡病例。
常见不良反应及发生率
在27名至少接受一剂研究药物的患者中，有14名（52%）患者发生了3-4级治疗相关不良事件（TRAEs）。这些高级别不良事件虽然需要临床干预，但通常可通过药物调整和支持性治疗进行管理。最常观察到的高级别不良事件包括：
- 高血压：22%
- 血小板减少：7%
- 天冬氨酸转氨酶升高（AST）或丙氨酸转氨酶升高（ALT）：各占7%
这些不良反应的发生率与已知仑伐替尼的安全性特征基本一致，如高血压是其常见的剂量限制性毒性。
严重不良事件 (SAE)
总体而言，有19%的患者报告了严重不良事件（SAE），其中最常见的包括：
- 免疫相关性肝炎：7%
- 血小板减少：7%
免疫相关性肝炎作为免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗可能引起的一种特殊不良反应，需要医生密切监测和及时处理。血小板减少则与仑伐替尼的骨髓抑制作用有关。
不良反应管理策略
LARA试验强调了不良反应管理的重要性。研究结果显示，尽管85%的患者最终因疾病进展而停止治疗，但仅有7%的患者因毒性反应而停药。这表明，在采用仑伐替尼剂量调整等管理策略后，该组合方案的不良事件谱对于大多数患者是可控的。
具体而言，93%的患者因治疗相关不良事件导致仑伐替尼剂量中断，89%的患者经历了剂量减少或停用。在治疗结束时，仑伐替尼的中位每日剂量为10 mg（范围4-20 mg），这说明通过灵活的剂量调整，可以有效平衡疗效与安全性。医生们指出，通过密切的监测和积极的支持性治疗措施，大多数不良反应是可以有效管理的，从而确保患者能够坚持完成治疗，最大程度地获得临床益处。
患者居家护理建议
对于接受帕博利珠单抗+仑伐替尼联合治疗的患者，了解并积极配合不良反应管理至关重要。以下是一些常见的居家护理建议：
- 高血压：患者应定期监测血压，保持健康生活习惯，如低盐饮食、适度运动。如血压持续升高，应及时告知医生，可能需要调整降压药物或仑伐替尼剂量。
- 肝功能异常（AST/ALT升高）：患者应避免饮酒和使用可能损害肝脏的药物。如出现皮肤或眼睛发黄、尿液颜色变深、右上腹疼痛等症状，应立即就医。医生会定期监测肝功能，必要时调整治疗方案。
- 血小板减少：患者应注意避免外伤和出血风险，如使用软毛牙刷、避免剧烈运动。如出现不明原因的瘀斑、牙龈出血、鼻出血等，应及时告知医生。
- 疲乏：这是癌症治疗中常见的不良反应。患者应保证充足休息，进行适度的轻松活动，如散步，并保持均衡饮食。
- 甲状腺功能异常：部分患者可能出现甲状腺功能亢进或减退，应遵医嘱定期检查甲状腺功能。
请记住，以上建议仅供参考，所有治疗和管理方案都应在专业医生的指导下进行。积极与您的医疗团队沟通，是确保安全有效治疗的关键。
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国内外上市情况与可及性
LARA试验的积极结果无疑为复发妇科透明细胞癌的治疗带来了革命性的变革。目前，帕博利珠单抗和仑伐替尼均已在全球多个国家和地区获批用于多种癌症的治疗，包括在中国大陆。然而，对于某些特定适应症的联合用药、最新剂型或当患者对国内药物选择有限时，如何及时、便捷地获取这些创新药物，仍然是许多患者和家庭面临的实际挑战。
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为患者提供希望与支持
LARA试验的结果清晰地表明，帕博利珠单抗联合仑伐替尼为复发性妇科透明细胞癌患者提供了令人信服的治疗新选择。在面临治疗困境时，这份新的希望无疑是患者和家庭最需要的。MedFind愿与您同行，提供全方位的支持，从最新的治疗资讯到实际的药物获取，我们都将竭尽所能，帮助您找到最适合的治疗方案，点燃生命的希望。无论您身处何地，只要您有需求，我们都在这里，为您提供专业、温暖、可靠的帮助。
总结
LARA试验的成功，标志着在复发性妇科透明细胞癌的治疗领域取得了重大进展。帕博利珠单抗与仑伐替尼的联合方案，以其优异的客观缓解率、延长了的无进展生存期和总生存期，以及可控的安全性，为曾经面临无药可用的患者群体带来了新的希望。这一研究成果不仅为临床医生提供了新的治疗策略，也为全球的妇科透明细胞癌患者点亮了生命之光。MedFind将持续关注此类前沿研究，并致力于将最新的抗癌药物和治疗方案带给每一位需要的患者。
参考文献
Ngoi NYL, Lee JY, Lim D, et al. Pembrolizumab plus lenvatinib in recurrent gynaecological clear cell carcinoma (LARA): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. _Lancet Oncol_. Published online January 15, 2026. doi:10.1016/S1470-2045(25)00662-X
