在癌症治疗的漫长征程中，每一次医学的突破都为患者带来了新的希望。随着科学技术的飞速发展，免疫治疗已成为抗癌领域最具前景的策略之一。传统的单克隆抗体疗法虽然有效，但面对肿瘤的复杂性和多变性，单一靶点的局限性逐渐显现。正是在这样的背景下，双特异性抗体（bispecific antibodies, bsAbs）应运而生，以其“一箭双雕”的独特优势，正在革新肿瘤免疫治疗的格局。这类新型抗体能够同时靶向两个不同的分子，有效克服单一靶点治疗的耐药性与局限性，为众多癌症患者开辟了新的治疗途径。
双特异性抗体（bsAbs）：癌症免疫治疗的革新力量
癌症是一种复杂多变的疾病，其发病机制涉及多个信号通路和免疫逃逸机制。传统的治疗方式，如化疗、放疗，往往“杀敌一千，自损八百”，副作用大。而靶向治疗和免疫治疗的出现，则开启了癌症治疗精准化的新篇章。单克隆抗体凭借其高度的特异性，能够精准识别并结合肿瘤细胞表面的特定靶点，发挥抑制肿瘤生长的作用。然而，肿瘤细胞的“狡猾”在于，它们可以通过激活其他补偿性信号通路来逃避单一靶点的打击，从而产生耐药性。
为了克服这一挑战，科学家们研发出了双特异性抗体。顾名思义，它拥有两个不同的结合位点，可以同时识别并结合两种不同的靶分子。这种“双重锁定”的机制使其在癌症治疗中展现出独特的优势：
- 提高特异性： 同时识别两个肿瘤相关靶点，能更精确地区分癌细胞与正常细胞，减少脱靶毒性。
- 增强疗效： 通过协同作用，同时阻断两条致癌通路，或将免疫细胞更紧密地“连接”到癌细胞上，从而增强抗肿瘤效果。
- 克服耐药： 当肿瘤对单一靶点药物产生耐药时，双特异性抗体可以通过靶向新的补偿性通路来重新获得疗效。
目前，全球已有超过300项临床试验正在评估200多种不同的双特异性抗体分子，其中约75%用于实体瘤治疗，25%用于血液系统恶性肿瘤。已有10种双特异性抗体药物获批上市，其中9种在美国和/或欧洲批准，而cadonilimab则在中国率先获批，标志着中国在这一前沿领域也取得了重要进展。
双特异性抗体的工作原理：精准打击双靶点
双特异性抗体的设计理念是利用其独特的“双臂”结构，在肿瘤微环境中发挥多种作用。根据其作用机制和靶点组合，可以分为多种类型，但核心都是通过同时结合两个分子来达到治疗目的。这两种分子可以是：
- 两个不同的肿瘤细胞表面受体： 阻断肿瘤生长和增殖所需的多个信号通路。
- 一个肿瘤细胞表面靶点和一个免疫细胞表面靶点： 将免疫细胞（如T细胞、NK细胞）“召集”到肿瘤细胞附近，促使其发动攻击，这被称为“效应细胞接合器”（Effector Cell Engagers）。
- 两个不同的免疫检查点分子： 解除免疫细胞的“刹车”，使其能更有效地识别和杀伤癌细胞。
- 靶向肿瘤血管生成因子： 抑制肿瘤的血液供应，饿死癌细胞。
正是这种灵活多样的设计，让双特异性抗体能够针对肿瘤复杂的发病机制，提供更全面、更强效的治疗方案。
双特异性抗体类型多样：应对复杂肿瘤环境
当前，双特异性抗体的研发涵盖了多种类型和靶点组合，以期更有效地对抗肿瘤的增殖、转移和免疫逃逸。以下是目前主要的几类双特异性抗体及其代表药物和临床进展。
一、靶向双受体抑制的bsAb：阻断肿瘤生长信号
许多癌症的发生发展都依赖于细胞表面受体的异常信号传导。当单一受体被阻断后，肿瘤细胞可能通过激活其他补偿性受体来继续生长。双特异性抗体能够同时阻断两个关键受体，从而更彻底地抑制肿瘤生长。例如，Amivantamab就是一种靶向表皮生长因子受体（EGFR）和肝细胞生长因子受体（MET）的双特异性抗体。这两种受体在非小细胞肺癌（NSCLC）的增殖中都扮演着重要角色。Amivantamab已获得美国FDA批准，用于治疗携带EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌。临床研究显示，与单独化疗相比，Amivantamab联合化疗在这些患者中展现出显著的优越性，延长了患者的无进展生存期（PFS，指从治疗开始到疾病恶化或死亡的时间），为这类难治性肺癌患者带来了新的希望。此外，petosemtamab则靶向EGFR和LGR5（一种与癌症干细胞相关的受体），目前正在晚期头颈部鳞状细胞癌等实体瘤患者中进行临床评估。
二、靶向配体受体抑制的bsAb：干预血管生成与免疫抑制
这类双特异性抗体可以同时阻断两种不同的配体，或配体与受体的组合，从而干扰肿瘤的生长环境。例如，血管生成是肿瘤生长和转移的关键过程，主要由血管内皮生长因子（VEGF）和血管生成素2（ANG2）等因子调控。vanucizumab是一种靶向VEGFA和ANG2的双特异性抗体，在临床前模型中显示出抗肿瘤、抗血管生成和抗转移的潜力。BI836880则是一种独特的三特异性纳米抗体融合蛋白，同时靶向VEGFA、ANG2和HSA，通过延长血清半衰期来增强疗效。此外，一些双特异性抗体将抗血管生成与肿瘤免疫学方法相结合，例如靶向程序性死亡受体1（PD1）和VEGF的ivonescimab（AK112）已在中国获批，这类药物旨在通过抑制血管生成的同时解除免疫抑制，达到更好的抗肿瘤效果。PM8002则靶向PDL1和VEGF，正在非小细胞肺癌患者中进行II/III期研究。
三、靶向受体激活的bsAb：诱导肿瘤细胞凋亡
除了抑制受体信号，双特异性抗体也可以通过激活细胞表面受体来介导抗肿瘤反应，例如诱导细胞凋亡（程序性细胞死亡）。这类抗体通常靶向肿瘤坏死因子超家族（TNFRSF）成员。RG7386（RO6874813）是一种四价双特异性抗体，同时靶向癌症相关成纤维细胞上的FAPα和死亡受体5（DR5），已进入临床测试。它在小鼠模型中显示出对FAPα表达的肿瘤细胞具有高效和选择性的杀伤作用。另一个例子是BI905711，一种靶向DR5和CDH17的四价双特异性IgGscFv融合蛋白，目前处于I期临床研究。
四、靶向递送有效载荷的bsAb：精准投递“弹药”
这类双特异性抗体利用其双重靶向能力，将细胞毒性药物或放射性药物等有效载荷精准地递送到肿瘤细胞。主要有两种策略：
- 预靶向治疗： 双特异性抗体的一个臂先结合肿瘤细胞，另一个臂随后捕获放射性药物。例如，GD2 x DOTA能够识别GD2并捕获放射性有效载荷177LuDOTA。这种方法虽然精确，但操作相对复杂。
- 抗体偶联药物（bsADC）： 将细胞毒性药物直接偶联到双特异性抗体上，使其能够特异性地结合肿瘤细胞，并在细胞内释放“毒素”。bsADC已成为肿瘤药物开发的热点，多款药物如ZW49、REGN5093、BLB01D1等已进入临床开发，它们有望提高药物在肿瘤局部的浓度，同时减少全身毒性。
五、靶向癌症免疫治疗的bsAb：重塑免疫微环境
大多数用于癌症免疫疗法的双特异性抗体通过调节免疫细胞发挥作用，包括免疫检查点抑制剂（CPIs）、效应细胞接合器（包括TCE和ICEs）以及共刺激性双特异性抗体。
1. 双免疫检查点抑制：解除免疫刹车
免疫检查点抑制剂通过阻断肿瘤细胞对免疫系统的“刹车”信号，让免疫细胞重新发挥抗肿瘤作用。双特异性抗体能够同时靶向两个免疫检查点，如PD1/PDL1轴和CTLA4、TIM3、LAG3或TIGIT等其他免疫抑制分子，从而协同增强免疫应答，并可能减少单一检查点抑制剂的副作用。例如，MEDI5752（PD1×CTLA4）能够抑制PD1激活的T细胞中CTLA4的功能，并诱导PD1的快速内化和降解，其活性显著强于PD1和CTLA4单抗的联合治疗。
2. 效应细胞接合器：拉近免疫细胞与癌细胞的距离
这类双特异性抗体就像一座“桥梁”，一端连接肿瘤细胞，另一端连接免疫效应细胞（如T细胞或NK细胞），将它们拉近，从而触发免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。根据连接的效应细胞类型，主要分为：
- T细胞接合器（TCEs）： 主要通过靶向肿瘤相关抗原（TAA）和T细胞表面的CD3分子来连接肿瘤细胞和T细胞。TCEs可以绕过T细胞受体（TCR）-MHC I分子的相互作用，直接激活T细胞，使其释放穿孔素和颗粒酶等细胞毒性分子，杀伤肿瘤细胞。其中最典型的代表是BiTEs（双特异性T细胞接合器）。Blinatumomab是首个获得FDA批准的双特异性抗体，靶向CD19和CD3，用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）。它在临床上取得了突破性进展，尤其是对微小残留病（MRD，指治疗后体内仍残存少量癌细胞）阳性的ALL患者具有显著疗效。目前有超过60种BiTE形式的双特异性抗体正在进行I/II期临床试验。
- NK细胞接合器（NKCEs）： 旨在将CD16A+NK细胞重定向至肿瘤细胞，诱导NK细胞活化并杀伤肿瘤。与TCEs相比，NKCEs通常表现出较少的不良反应，如细胞因子释放综合征（CRS，一种全身炎症反应）和神经毒性。例如，抗CD30×CD16A的NK细胞接合器AFM13在2022年美国癌症研究协会（AACR）年会上展示了不俗的抗肿瘤效果。
3. 共刺激bsAbs：增强免疫细胞活性
为了获得高效、持久的抗肿瘤免疫反应，免疫细胞需要共刺激信号来调节其激活、分化和维持。这类双特异性抗体通过靶向免疫细胞上的共刺激分子（如41BB、CD40、OX40、GITR、CD27、CD30以及CD28等），协同增强免疫治疗效果。PRS343（cinrebafusp）是一种针对HER2和41BB的四价双特异性抗体，在临床试验中表现出良好的耐受性，且在接受有效剂量治疗的患者中，客观缓解率（ORR，指肿瘤明显缩小或消失的患者比例）达到12%，疾病控制率（DCR，指肿瘤缩小、稳定或消失的患者比例）为52%，其中有1例完全缓解（CR）。其他靶向41BB的双特异性抗体还在针对EGFR、PSMA、CLDN18.2、PDL1等靶点进行开发。
双特异性抗体的新概念与未来展望：更高效、更精准的抗癌策略
双特异性抗体领域的发展远不止于此，科学家们仍在不断探索新的技术和应用，以应对癌症的异质性和适应性。以下是一些新兴的双特异性抗体概念：
1. 三特异性TCE：多维度增强免疫效应
为了进一步增强T细胞的活化，三特异性TCEs在双特异性TCEs的基础上，增加了对共刺激信号的靶向。例如，SAR443216是一种针对HER2×CD3×CD28的三特异性抗体，能够强力激活CD4+和CD8+T细胞，诱导T细胞增殖、细胞因子和颗粒酶B的释放，以及T细胞介导的对表达HER2的肿瘤细胞的杀伤，目前处于I期临床研究。类似地，SAR442257是一种CD38×CD3×CD28的三特异性抗体。
2. 前药方法：在肿瘤局部选择性激活
前药（prodrug）概念旨在让双特异性抗体在循环中保持非活性状态，仅在肿瘤微环境中通过特定酶或环境触发因素被选择性激活，从而产生具有高度肿瘤特异性功能的双特异性抗体。这种方法有望大幅提高药物的肿瘤特异性，降低全身毒性。
3. PROTAC bsAbs：靶向降解致癌蛋白
蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）是新兴的药物开发概念，通过诱导靶蛋白的降解而非仅仅抑制其功能。将这一概念与双特异性抗体结合，可以设计出PROTAC bsAbs，同时结合靶向降解的表面蛋白和E3泛素连接酶，触发靶蛋白的内化和随后降解。虽然目前仍处于早期开发阶段，尚未进入临床研究，但它为抑制增殖相关过程提供了全新的思路。
4. bsAb递送：局部产生，精准作用
新的递送策略也在不断探索中，旨在实现双特异性抗体的局部产生和递送。例如，通过脂质纳米颗粒介导的mRNA递送、溶瘤病毒或基因治疗方法（包括CAR-T细胞）来在肿瘤局部表达和作用，有望进一步提高疗效并减少全身副作用。
5. 细胞因子模拟抗体：模拟天然免疫信号
双特异性抗体也可以作为细胞因子模拟物，通过模拟IL2、IL15、IL18、I型干扰素和IL10等细胞因子信号传导，有效地触发免疫细胞的激活。这种基于抗体的细胞因子模拟物在癌症免疫疗法中具有广泛的应用潜力。
患者获取前沿药物的途径与建议
随着全球医疗科技的进步，越来越多的创新抗癌药物不断涌现，双特异性抗体正是其中的佼佼者。然而，许多前沿药物往往首先在欧美等国家上市，国内患者可能面临药物可及性受限、价格昂贵等挑战。MedFind作为由癌症患者家属发起的信息共享平台，致力于为患者提供最新抗癌资讯、诊疗指南和药物信息，并协助患者构建跨境购药渠道，让更多患者能及时接触到全球前沿的治疗方案。如果您或您的家人正在关注双特异性抗体等新型抗癌药物，欢迎通过MedFind平台了解更多详细信息，获取专业的AI辅助问诊服务，并探寻合法的购药途径。
需要强调的是，每位患者的病情都是独特的，任何治疗决策都应在专业医生的指导下进行。在考虑双特异性抗体治疗方案时，请务必咨询您的主治医生或肿瘤专家，进行全面的评估和讨论，以选择最适合您的个体化治疗策略。
总结与展望：抗癌之路，双特异性抗体大有可为
双特异性抗体领域在近年来取得了实质性进展，通过同时靶向两个关键分子，它们在提高疗效、克服耐药性和降低副作用方面展现出巨大潜力。截至目前，已有十多种双特异性抗体获得批准上市，数百种正在临床试验中，涵盖了从靶向肿瘤生长信号到重塑免疫微环境的多种机制。尽管单一疗法不太可能完全治愈所有癌症，但双特异性抗体的出现无疑为癌症免疫治疗带来了新的希望。未来，结合更精准的诊断方法和其他治疗手段，双特异性抗体有望在癌症的早期治疗中发挥关键作用，最终实现治愈癌症患者的宏伟目标。
参考文献
1. The present and future of bispecific antibodies for cancer therapy. Nat Rev Drug Discov. 2024 Mar 6.
2. Development of Bispecific Antibody for Cancer Immunotherapy: Focus on T Cell Engaging Antibody. Immune Netw. 2022 Feb; 22(1): e4.
