在与癌症的漫长斗争中，科学家们从未停止探索新的治疗武器。信使核糖核酸（mRNA）疗法，这一曾成功应用于新冠疫苗的技术，如今被寄予厚望成为攻克癌症的“精准导弹”。它通过指示癌细胞制造特定的蛋白质（例如，诱导癌细胞自我毁灭的蛋白），从而实现精准打击。然而，对于实体瘤这种盘踞在器官内的癌症，如何将这道关键的“死亡指令”高效、精准地送入癌细胞内部，一直是摆在临床应用面前的巨大挑战。传统的递送系统往往效率低下，药物难以穿透肿瘤的层层屏障，也难以在细胞内部有效释放，这使得许多前景光明的mRNA疗法在实体瘤面前举步维艰。全球每年数百万新发实体瘤病例，亟需更有效、更智能的递送技术。
好消息来了！一项刊登在国际顶尖期刊《Science Advances》上的突破性研究，为实体瘤的mRNA疗法带来了革命性的希望。来自俄克拉荷马大学等机构的科学家们，成功设计出一种被称为“Aurniosoves”（简称AuNSVs）的全新递送系统。这个系统不再仅仅是一个被动地装载mRNA的“运输车”，而是一个主动出击、能为后续治疗“大军”打开通道的“特洛伊木马”！它不仅能让mRNA递送效率翻倍，还能激活肿瘤内部的抗癌微环境，为癌症患者带来双重获益。
mRNA疗法：抗癌新星的“递送困境”
我们知道，mRNA疗法的原理是利用信使RNA作为模板，在细胞内生产出具有治疗作用的蛋白质。在癌症治疗中，这些蛋白质可以是诱导癌细胞凋亡（程序性死亡）的因子，也可以是激活免疫系统识别并清除癌细胞的抗原。理论上，mRNA疗法具有靶向性强、生产周期短、安全性高等诸多优势。
然而，将mRNA递送到实体瘤内部并使其发挥作用，面临着多重障碍：
- 物理屏障：实体瘤周围有致密的基质和不完善的血管系统，阻碍了药物的渗透。
- 免疫屏障：肿瘤微环境中的免疫抑制细胞会清除外来物质。
- 细胞内吞效率低：癌细胞对外部递送系统的内吞能力有限。
- 内体逃逸难：即使药物进入细胞，也常被困在内体（细胞内的囊泡），最终被溶酶体“销毁”，无法进入细胞质发挥功能。
正是这些“生死关”，让许多有潜力的mRNA疗法无法真正造福实体瘤患者。
AuNSVs：“特洛伊木马”递送系统揭秘
传统的药物递送载体，通常被视为沉默的“运输工具”，只负责将药物安全运达。但这项名为AuNSVs的创新研究，彻底颠覆了这一观念。它证明了递送载体本身也可以成为治疗过程的“积极参与者”，甚至能主动改造细胞环境，为药物发挥作用创造条件。
那么，这辆“黄金战车”——AuNSVs究竟是由什么组成的呢？
科学家们巧妙地将治疗性mRNA与20纳米（nm）大小的金纳米颗粒（AuNPs）共同包裹在一种特殊的“非离子表面活性剂囊泡”（NSVs）中。这种囊泡由胆固醇、吐温80和阳离子脂质DDAB等成分以特定比例构成。它结合了传统脂质纳米颗粒（LNPs）的高效包裹能力，以及自身在稳定性、生物相容性和生产成本上的优势。研究发现，当脂质与金纳米颗粒的比例为2.5:1时，包裹效果最佳，能实现高达80.8%的金颗粒装载率。此外，这种囊泡在经过冻干处理和零下20℃储存后，仍然能保持稳定，多次冻融后理化特性不变，为未来的大规模生产和临床应用打下了坚实基础。
核心机制：AuNSVs如何“破局”癌细胞？
AuNSVs的“破局”过程，精妙而高效，其核心在于独特的“迭代式递送机制”，就像一支经过精密训练的“特种部队”，分步完成任务：
- 第一步：悄然潜入。首批AuNSVs通过细胞膜上的“常规通道”——网格蛋白介导的内吞作用（CME），悄悄地潜入癌细胞内部。
- 第二步：释放“黄金斥候”。进入细胞后，囊泡在癌细胞内部高浓度的谷胱甘肽（GSH，一种细胞内的还原剂）作用下，迅速释放出包裹在其中的金纳米颗粒。这些微小的“黄金斥候”迅速扩散到细胞质中。
- 第三步：“策反”关键“交通指挥官”。这是最关键的一步！这些金纳米颗粒会精准地与癌细胞内的两个重要蛋白质相互作用：一方面，它们通过静电作用吸附并抑制磷酸酶PP2A的活性；另一方面，通过金-硫键结合并灭活小GTP酶Rab7。这两个蛋白质就像细胞内部的“交通指挥官”，分别调控着细胞的内吞和物质转运过程。
- 第四步：通路激活，批量涌入。“策反”行动带来了双重关键效应：
- 打开“快速通道”：抑制PP2A和灭活Rab7后，细胞内会激活另一种更高效的“快速通道”——小窝蛋白介导的内吞作用（CvME）。这条通道能为后续的AuNSVs“大军”敞开大门，使其在短短2小时内，进入细胞的效率提升32.1%。
- 阻断“销毁通道”：同时，金纳米颗粒还会抑制内体（包裹药物的囊泡）与溶酶体（细胞内的“垃圾处理厂”）的融合，从而有效阻断了mRNA被“销毁”的通路。这样一来，mRNA的内体逃逸率从原来非常低的3.7%飙升至惊人的59.0%，让宝贵的mRNA指令能够成功进入细胞质，发挥其抗癌功能。
这种“初次渗透—激活通路—批量涌入”的迭代模式，使得药物递送从“涓涓细流”变成了“洪水涌入”，大大提升了mRNA疗法的效果。
临床前验证：AuNSVs在卵巢癌、肝癌中的惊艳表现
为了验证AuNSVs的治疗潜力，研究人员在多种癌细胞（包括卵巢癌细胞TOV-112D、OVCAR8、ID8-p53⁻/⁻-Luc和肝癌细胞Hep3B）以及动物模型中进行了全面的测试。结果令人振奋：
- 体外实验效率倍增：在体外实验中，当AuNSVs递送绿色荧光蛋白（GFP，用于追踪药物进入细胞效果的指示剂）mRNA时，癌细胞中GFP阳性率最高达到了73.9%，这意味着近74%的癌细胞都成功接收并表达了mRNA指令，这一效率是普通囊泡（NSVs）的近3倍！并且，在所有4种不同的癌细胞系中，都实现了约10倍的表达提升。
- 肿瘤杀伤力显著：在3D肿瘤球体模型（模拟体内肿瘤结构的实验系统）中，装载了p53 mRNA的AuNSVs，能使肿瘤球体活力显著降低47.1%，远优于普通囊泡30.3%的效果，表明AuNSVs能更有效地杀灭癌细胞。
- 动物模型疗效卓越：在带有肝癌（Hep3B）的小鼠模型中，AuNSVs将肿瘤内的mRNA递送效率从10.4%提升至18.6%，同时，肿瘤与肝脏的信号比提升了2.5倍，这意味着药物能更精准地靶向肿瘤，减少在非靶向器官（如肝脏）的蓄积。经过8次治疗后，接受p53 mRNA-AuNSVs治疗的小鼠，肿瘤体积不足对照组的50%，肿瘤质量减少了惊人的66%，而且所有接受治疗的小鼠都100%存活下来（对照组仅有16.7%存活）。这充分证明了AuNSVs在体内强大的抑瘤作用。
- “递送+免疫激活”双重获益：在免疫健全的卵巢癌小鼠模型中，AuNSVs不仅减少了腹腔内肿瘤结节的数量，使肿瘤球体体积缩小了43%，更重要的是，它还成功激活了抗肿瘤的免疫微环境！研究发现，腹水内Ly6C高表达巨噬细胞数量显著增加，这类细胞被认为与抗炎、抗癌效应密切相关。这意味着AuNSVs不仅能高效递送药物，还能调动身体自身的免疫系统去对抗癌症，实现了“递送+免疫激活”的双重获益。
- 安全性良好：更令人欣慰的是，所有治疗组的小鼠均未检测到急性毒性或血液学异常，这初步表明AuNSVs具有良好的安全性，为未来的临床转化提供了重要保障。
AuNSVs的深远意义与未来展望
这项研究的价值远不止于开发出一种新型的递送载体。它首次揭示了一种通过调控细胞内吞和转运通路来实现“迭代式递送”的全新范式，证明了递送载体可以通过主动“干预”细胞功能来增强递送效率。这种颠覆性的设计思路，为药物递送领域开辟了新的研究方向。
AuNSVs的高稳定性和通用性，也使其应用前景广阔。它不仅能高效装载mRNA，还可能搭载化疗药物、小干扰RNA（siRNA）等多种治疗剂，有望成为一个通用高效的药物递送平台。目前，研究人员已经为该系统及其制备工艺申请了专利，并且正在积极测试其搭载其他疗法的效果。
值得一提的是，AuNSVs的迭代式递送设计思路，不仅对实体瘤治疗意义重大，也为非癌症领域的mRNA递送提供了宝贵的借鉴。未来，它有望应用于罕见病、传染病等多种疾病的治疗，带来更广泛的医疗突破。癌症治疗之路漫漫，但每一次科学的突破都为患者点亮希望。通过MedFind，我们致力于持续分享最新、最前沿的抗癌资讯和药物信息，帮助患者和家属更好地了解疾病和治疗方案。如果您对这项新技术有进一步的疑问，或正在寻找适合您的抗癌药品和治疗方案，欢迎通过MedFind平台进行咨询，我们将竭诚为您提供帮助。
参考文献：
JOSHUA SEABERG,SURESH KUMAR GULLA,JOCELYN LABOMBARDE，et al. Enhancing mRNA therapy through iterative delivery, Science Advances (2025).DOI:10.1126/sciadv.adx0916
