胶质母细胞瘤（GBM）作为成人最常见、最具侵袭性的原发性脑肿瘤，其治疗一直是医学界的巨大挑战。这种肿瘤恶性程度高，进展迅速，常规治疗手段往往难以取得突破性进展，患者的预后普遍不佳，生存期短，给无数家庭带来了沉重的负担和绝望。然而，随着癌症治疗技术日新月异，溶瘤病毒疗法正逐渐崭露头角，为这些难以治愈的患者带来了新的曙光。作为专业的抗癌资讯与药物平台，MedFind始终关注前沿研究，致力于为患者和家属提供最新、最可靠的治疗信息和支持。
近期，国际顶级学术期刊《Cell》发表了一项重磅研究，深入分析了单次向大脑注射溶瘤病毒在复发性胶质母细胞瘤患者中引发的深远影响。这项研究不仅证实了溶瘤病毒能有效激活患者体内的T细胞，使其对脑肿瘤细胞发起持久攻击，更重要的是，这种免疫激活与患者更长的无进展生存期和总生存期显著相关。这无疑是神经肿瘤学和癌症免疫治疗领域的一项重大突破，重新点燃了人们对抗致命脑肿瘤的希望。
胶质母细胞瘤：致命的脑肿瘤挑战
胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）被认为是所有人类癌症中最具侵袭性和最致命的类型之一。它起源于大脑的胶质细胞，生长迅速，易于复发，并对传统的放疗和化疗产生抵抗。由于其位于大脑这一关键器官，手术切除也极具挑战性，且很难完全清除。GBM的特点在于其高度异质性、强大的免疫抑制微环境以及能够穿透血脑屏障的能力，这些都使得药物难以到达肿瘤部位并发挥作用。因此，开发新的、更有效的治疗策略对于改善GBM患者的预后至关重要。
溶瘤病毒疗法：点燃抗癌新希望
溶瘤病毒（Oncolytic Virus, OV）是癌症治疗中一种极具前景的创新疗法。它们是一类经过基因工程改造，或天然具有选择性感染并裂解肿瘤细胞能力的病毒。溶瘤病毒的作用机制是双重的：
- 直接杀伤肿瘤细胞： 病毒进入肿瘤细胞后，会利用肿瘤细胞的缺陷（如抗病毒信号通路受损）进行优先复制，最终导致肿瘤细胞裂解（溶解），释放出新的病毒颗粒继续感染周围的肿瘤细胞。而对健康细胞，这些病毒则难以复制和存活。
- 激活抗肿瘤免疫反应： 当肿瘤细胞被病毒裂解后，会释放出大量肿瘤特异性抗原、病原体相关分子模式（PAMPs）以及损伤相关分子模式（DAMPs）。这些信号分子会吸引并激活免疫细胞（如T细胞、树突状细胞等）进入肿瘤微环境，将“冷”肿瘤（免疫细胞稀少或不活跃）转变为“热”肿瘤（免疫细胞活跃且能识别肿瘤抗原），从而引发持久的、系统性的抗肿瘤免疫反应。这种免疫激活甚至可以攻击远处未被病毒感染的肿瘤病灶，展现出强大的“旁观者效应”或“全身效应”。
基于单纯疱疹病毒（HSV）的首个获美国FDA批准的溶瘤病毒疗法——Imlygic（即T-VEC），通过瘤内注射治疗黑色素瘤，已取得了显著的临床成功，为溶瘤病毒疗法在其他难治性癌症中的应用奠定了基础。
Cell重磅研究：单次溶瘤病毒注射如何改变胶质母细胞瘤免疫微环境？
在2023年10月《Nature》期刊报道了一项针对41名复发性胶质母细胞瘤（rGBM）患者的1期临床试验安全性数据。该研究中使用的溶瘤病毒（oHSV）是基于单纯疱疹病毒1型经过精心设计改造的，其特殊之处在于能够仅在胶质母细胞瘤细胞内选择性复制，同时不损害健康的脑组织。这项临床试验的结果初步显示，瘤内注射oHSV治疗能够有效增强抗癌免疫反应，并且患者的生存状况与免疫激活特征密切相关。
在此基础上，2026年2月11日，Dana-Farber癌症研究所/哈佛医学院的研究人员（Ye Tian、Li jian Wu、Alexander L. Ling等为论文共同第一作者）在国际顶尖学术期刊《Cell》上发表了题为《Persistent T cell activation and cytotoxicity against glioblastoma following single oncolytic virus treatment in a clinical trial》的重磅研究论文。该研究通过尖端的空间蛋白组学和空间转录组学技术，对这项1期临床试验的深层免疫学机制进行了深入分析，揭示了单次溶瘤病毒治疗在胶质母细胞瘤中引发的深度、持久的T细胞浸润和免疫激活如何与患者更长的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相关联。
关键发现一：深度且持久的T细胞浸润，肿瘤从“冷”变“热”
研究发现，在单次溶瘤病毒治疗后，即使在治疗后很长时间（最长超过2年），肿瘤区域仍然能够观察到显著的CD8+ T细胞和CD4+ T细胞深度浸润。这意味着溶瘤病毒能够将原本免疫“冷”的胶质母细胞瘤微环境，转变为富含活化免疫细胞的“热”环境。T细胞不仅渗透到肿瘤实质深处，还形成了密集的淋巴聚集区，这些区域是免疫细胞有效识别并攻击肿瘤的关键场所。
关键发现二：T细胞介导的精准“杀伤”证据
这项研究首次在人体中提供了直接证据，证明了T细胞确实在攻击胶质母细胞瘤细胞。研究人员发现，表达颗粒酶B（GZMB）的CD8 T细胞与发生凋亡（通过cleaved caspase-3阳性标记）的肿瘤细胞在空间上紧密相邻。颗粒酶B是CD8 T细胞用来诱导靶细胞凋亡的关键分子。这种细胞毒性T细胞与凋亡肿瘤细胞的近距离接触，与患者治疗后更长的无进展生存期以及更低的肿瘤生长速率显著相关。这表明，被激活的T细胞正在有效发挥其杀伤功能。
关键发现三：T细胞的早期活化与“驻扎”
靠近肿瘤细胞的T细胞表现出多种早期活化标志物（例如NR4A1、CD69、IFNG、TNF）和组织驻留特征（例如ITGAE/CD103、ZNF683/HOBIT）的高表达。这些标志物表明，这些T细胞持续识别肿瘤抗原并被激活，同时获得了在肿瘤组织中长期“驻扎”的能力，这意味着它们能够持续存在并发挥效应功能，而不是短暂地出现又消失。
关键发现四：扩增的是既存T细胞克隆，与生存期密切相关
T细胞受体（TCR）测序分析显示，治疗后肿瘤内部的T细胞克隆性显著增加，但在外周血中变化不大，这说明T细胞的扩增主要发生在肿瘤局部。更令人振奋的是，在治疗后扩增的T细胞克隆中，有很大一部分是治疗前就已存在于肿瘤中的“既存克隆”。这些既存克隆的扩增程度与患者更长的总生存期显著相关。空间定位分析进一步揭示，这些扩增的T细胞克隆更靠近肿瘤细胞，并且富集了组织驻留和细胞毒性特征，再次强调了其在抗肿瘤免疫中的核心作用。
关键发现五：T细胞浸润与病毒残留的空间“分家”
研究观察到一个有趣的现象：治疗后，溶瘤病毒的蛋白或核酸残留物仅被检测到存在于坏死的肿瘤区域。然而，定量空间分析显示，T细胞（而非巨噬细胞或中性粒细胞）在空间上与这些病毒残留区域呈负相关，即T细胞更倾向于远离病毒残留区，而浸润到活的肿瘤区域。这有力地表明，在治疗晚期，持续的T细胞浸润主要由肿瘤抗原驱动，而非仅仅是病毒抗原。这意味着溶瘤病毒成功地将病毒介导的初始免疫反应，转化为了持久的、肿瘤特异性的T细胞免疫记忆。
发现肿瘤微环境中的“免疫阻力”与潜在解决方案
尽管有强烈的T细胞反应，研究人员也发现了治疗抵抗的潜在空间机制：缺氧的间充质样肿瘤细胞区域表现出T细胞排斥现象。这些区域高表达血管内皮生长因子A（VEGFA）等基因，可能形成一个抑制T细胞浸润和功能的微环境。这一发现提示，未来的联合疗法可以考虑与抗VEGF疗法联用，以改善肿瘤微环境，促进T细胞更好地浸润和发挥作用，从而克服这种治疗抵抗。
警惕糖皮质激素的“双刃剑”效应
在胶质母细胞瘤的治疗过程中，地塞米松等糖皮质激素常被用于控制脑水肿。然而，这项研究的数据分析表明，长期使用地塞米松与治疗后肿瘤内T细胞克隆性的降低相关，提示其可能削弱T细胞的免疫反应。这一发现为临床医生提供了重要的指导，即在管理脑水肿的同时，需要更加谨慎地权衡糖皮质激素的使用，以最大化溶瘤病毒疗法的免疫治疗效果，避免其对宝贵的抗肿瘤免疫力产生负面影响。
溶瘤病毒疗法展望：未来联合治疗的方向
这项开创性的研究首次在人体中提供了溶瘤病毒疗法通过扩增既存的肿瘤反应性T细胞克隆，从而激发持久抗肿瘤免疫的直接空间证据。它不仅加深了我们对溶瘤病毒作用机制的理解，更重要的是，为未来设计更有效的联合免疫疗法指明了方向。研究团队支持将溶瘤病毒与旨在增强T细胞扩增和持久性的因子（例如IL-15、4-1BBL）联用，或与抗VEGF疗法联用以克服肿瘤缺氧微环境介导的T细胞排斥。此外，研究还提示了在临床实践中需要谨慎管理糖皮质激素的使用，以最大化溶瘤病毒疗法的免疫治疗效果。
结语
《Cell》期刊的这项研究无疑是胶质母细胞瘤治疗领域的一项里程碑式进展。它清晰地展示了单次瘤内注射溶瘤病毒所能带来的强大且持久的抗肿瘤免疫效应，将免疫“冷”的脑肿瘤转变为免疫“热”的战场，从而显著改善患者的生存预后。对于饱受胶质母细胞瘤困扰的患者及其家属而言，这项研究点燃了新的希望之光，预示着未来可能有更有效、更精准的治疗方案。MedFind将持续关注此类前沿研究的转化与应用，为国内患者提供最新的药物信息、诊疗指南，并协助患者了解和获取全球最新的抗癌治疗方案。如果您对溶瘤病毒疗法或胶质母细胞瘤的其他治疗方案有任何疑问，欢迎随时联系MedFind专业团队进行咨询，我们将竭诚为您服务。
参考文献
- 1. Alexander L. Ling et al. A first-in-human phase 1 trial of an oncolytic herpesvirus in recurrent glioblastoma. Nature, 2023 Oct.
- 2. Ye Tian, Li jian Wu, Alexander L. Ling et al. Persistent T cell activation and cytotoxicity against glioblastoma following single oncolytic virus treatment in a clinical trial. Cell, 2026 Feb 11.
