面对癌症，特别是像滤泡辅助性T细胞淋巴瘤（TFHL）这样的特殊血液肿瘤，每一次新的医学发现都为患者和家属带来了新的希望与方向。最近，北京协和医院的专家们在国际权威期刊《British Journal of Haematology》上发表了一项重要研究，首次系统性地揭示了“克隆性造血”（Clonal Haematopoiesis，简称CH）在TFHL中的普遍性及其对患者预后的深远影响。这项研究不仅为我们理解TFHL的发病机制提供了新视角，更重要的是，它可能改变未来的诊断和治疗策略，为患者带来更精准的个体化治疗方案。
什么是滤泡辅助性T细胞淋巴瘤（TFHL）？
滤泡辅助性T细胞淋巴瘤（TFHL）是一种罕见但复杂的非霍奇金淋巴瘤，属于外周T细胞淋巴瘤的一种独特亚型。它起源于T淋巴细胞，而非常见的B淋巴细胞。TFHL的特点之一是，患者体内常常出现一些与表观遗传调控相关的基因突变，比如TET2和DNMT3A。这些突变并非直接发生在淋巴瘤细胞本身，而是可能在更早期的、负责生产各种血细胞的“造血干细胞”中就已存在，从而为淋巴瘤的发生埋下了“种子”。虽然TFHL的治疗方案多种多样，但部分患者的治疗效果不尽如人意，疾病复发率较高，因此寻找新的预后标志物和治疗靶点至关重要。
深度解析“克隆性造血”（CH）：淋巴瘤发生的“早期信号”
“克隆性造血”（CH）这个概念听起来有些专业，但对于癌症患者和家属来说，理解它非常重要。简单来说，我们的身体里有许许多多的造血干细胞，它们负责制造各种血液细胞（红细胞、白细胞、血小板等）。在某些情况下，其中一个或几个造血干细胞可能会因为基因突变而发生“变异”，但这些变异的细胞并没有立即变成癌细胞。然而，这些带有突变的造血干细胞会比正常的干细胞生长得更快，逐渐形成一个“克隆”，制造出大量带有相同基因突变的血液细胞，这就是“克隆性造血”。这种现象通常与年龄增长、炎症等因素有关。过去的研究发现，CH与多种血液系统疾病的风险增加有关，但它在滤泡辅助性T细胞淋巴瘤中的具体作用和预后意义，此前并未被系统性地阐明。
北京协和医院的这项研究正是为了填补这一空白。研究团队通过对TFHL患者的肿瘤组织和外周血样本进行详细的基因检测，旨在：
- 明确CH在TFHL患者中的发生率和突变类型。
- 评估CH对患者治疗反应、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的临床影响。
- 深入探讨CH与TFHL发生发展之间的关系。
北京协和医院重磅研究成果：CH是TFHL患者预后的“关键信号”
这项研究纳入了30例在北京协和医院确诊的TFHL患者，采集了他们治疗前的肿瘤组织和外周血样本进行基因测序。结果发现，CH在TFHL患者中普遍存在，并且与患者的临床特征、治疗反应和生存期有着密切关联。
CH在TFHL患者中普遍存在：一半以上患者携有“早期信号”
- 高患病率：在30例患者中，有12例被明确诊断为CH阳性，另有4例为CH可疑，这意味着超过一半（53.3%）的TFHL患者存在CH。这个比例远高于普通人群，提示CH在TFHL发病中扮演着重要角色。
- 常见突变基因：研究发现，在肿瘤组织和外周血中都非常常见的突变基因是TET2和DNMT3A。其中，高达83.3%的肿瘤组织样本中检测到TET2突变，而这之中有52.0%的病例在外周血中也检测到了相同的TET2突变。这强烈提示这些突变起源于共同的造血干细胞，是淋巴瘤发生的“早期事件”，发生在淋巴瘤恶性转化之前。
- 独立的CH克隆：研究还观察到，有6例患者的外周血中存在一些在肿瘤组织中没有发现的CH相关突变，这表明CH克隆可能有多样化的演变路径，甚至可以独立于淋巴瘤肿瘤细胞进行发展。
基因突变的“时间线”：TFHL的多步骤发病模型
研究还揭示了TFHL发病过程中基因突变发生的“时间线”：
- 早期事件：TET2和DNMT3A突变通常是发生在造血干细胞水平的早期事件，它们在肿瘤和外周血中同时存在，为淋巴瘤的发生奠定基础。
- 晚期事件：大多数RHOA和IDH2突变都与TET2和/或DNMT3A突变同时存在。特别有趣的是，几乎所有的IDH2突变（R172热点突变）都出现在同时携带有RHOA突变的样本中，并且RHOA与IDH2突变的变异等位基因频率（VAF）呈近乎完美的正相关。这表明RHOA和IDH2突变可能是在同一个细胞亚克隆内共同获得的“晚期事件”，驱动了淋巴瘤的恶性转化。
这项发现支持了TFHL的“多步骤发病模型”：首先，在健康的造血干细胞中出现TET2、DNMT3A等表观遗传调控基因的突变（即CH的形成），随后在具有淋巴细胞分化潜能的细胞中获得RHOA、IDH2等特异性驱动突变，最终导致了滤泡辅助性T细胞淋巴瘤的形成。
CH阳性患者的临床特征：年龄更大、体能更差、炎症水平更高
研究发现，带有CH的TFHL患者（CH阳性组）与不带CH的患者（CH阴性组）在临床特征上存在显著差异：
- 年龄更大：CH阳性组的中位年龄显著高于CH阴性组（65.5岁 vs. 55.5岁）。
- 体能状态更差：CH阳性组中，体能状态较差（ECOG评分≥2）的患者比例高达50.0%，而CH阴性组中则无此现象。这表示CH阳性患者通常身体状况更虚弱。
- 全身炎症水平更高：CH阳性组的高敏C反应蛋白（一种反映炎症水平的指标）显著高于CH阴性组（66.9 mg/L vs. 20.3 mg/L），提示CH可能与全身慢性炎症状态有关。
CH与治疗反应不良密切相关：缓解率低，移植机会少
这项研究最令人担忧的发现之一是CH对治疗效果的影响：
- 缓解率显著降低：CH阴性组的总缓解率（指肿瘤缩小或消失的比例）为64.3%，完全缓解率（指肿瘤完全消失的比例）为50.0%。而CH阳性组的总缓解率仅为36.4%，完全缓解率更是低至9.1%。这意味着带有CH的患者对常规化疗的反应更差。
- 移植机会减少：在CH阴性组中，有50%的患者在化疗后能够接受自体干细胞移植巩固治疗，这是一种重要的提高长期生存率的治疗手段。然而，CH阳性组中竟然没有一位患者能够接受移植治疗。这可能与CH患者体能状态更差、造血功能恢复障碍等因素有关。
CH与生存期缩短显著相关：无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）都受影响
研究进一步证实，CH状态对患者的生存期有着显著影响：
- PFS显著缩短：CH阳性组的中位无进展生存期（PFS，指从治疗开始到疾病进展或死亡的时间）仅为3.0个月，而CH阴性组的中位PFS达到了10.0个月，差异非常显著（P=0.031）。这意味着带有CH的患者疾病更容易在短时间内复发或进展。
- OS趋势不佳：CH阳性组的中位总生存期（OS，指从治疗开始到任何原因死亡的时间）为19.0个月，而CH阴性组的中位OS尚未达到，虽然统计学上差异接近显著（P=0.091）。
- 独立的预后因素：更重要的是，在排除了年龄和体能状态等其他影响因素后，多因素分析结果显示，CH阳性仍然是与较差的PFS独立相关的重要预后因素（风险比HR=4.41，95%置信区间：1.46-13.35，p=0.009）。这意味着，即使在年龄和体能状态相当的患者中，如果存在CH，其疾病进展的风险也要高出4倍多。
为什么CH会影响TFHL患者的治疗反应和预后？
研究者们也对CH影响预后的可能机制进行了探讨：
- 促肿瘤微环境：带有TET2/DNMT3A突变的CH克隆可能改变造血细胞的分化方向，导致体内产生更多的促炎细胞因子，从而营造出一种有利于淋巴瘤生长和发展的“促肿瘤微环境”。
- 免疫监视受损：CH克隆可能影响免疫细胞（如树突状细胞和巨噬细胞）的功能，导致抗原呈递失调，削弱身体的免疫监视能力，使淋巴瘤细胞更容易逃避免疫系统的清除。
- 造血恢复障碍：对于接受化疗的患者，CH克隆可能会阻碍正常的造血功能恢复，这不仅影响患者的身体恢复，也限制了患者接受自体干细胞移植等强化治疗的可能性。
这项研究对滤泡辅助性T细胞淋巴瘤患者意味着什么？
这项来自北京协和医院的重磅研究为滤泡辅助性T细胞淋巴瘤患者及其家属带来了重要的临床启示：
- 更精准的风险分层：常规评估患者的CH状态，可能为医生提供额外的预后信息。对于CH阳性的患者，医生可以更早地识别出高风险人群，从而制定更具侵略性或创新的个体化治疗策略。
- 指导治疗决策：对于CH阳性患者，目前的常规治疗可能效果不佳，医生可能需要考虑更强化的治疗方案，或者探索新的治疗途径，例如靶向CH相关突变的治疗，或结合免疫治疗等。此外，对于CH阳性患者，在考虑自体干细胞移植时需更加谨慎，或探索替代方案。
- 警示髓系肿瘤风险：由于CH起源于造血干细胞，且与髓系肿瘤（如骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病）的发生风险增加有关，因此对于TFHL合并CH的患者，未来可能还需要密切监测髓系肿瘤的发生风险。
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总之，这项研究将“克隆性造血”确立为滤泡辅助性T细胞淋巴瘤的一个普遍特征和独立的不良预后生物标志物，为我们理解这种疾病的发病机制和优化治疗策略打开了新窗口。对于每一位TFHL患者和家庭而言，了解这些前沿进展，与专业医生充分沟通，积极探讨个性化的治疗方案，是战胜疾病的关键。
参考文献
Wei C, Zhang Y, Zhao D, Zhang W, Zhou D. Clonal haematopoiesis in T-follicular helper cell lymphoma: A prognostic biomarker and early event in lymphoma evolution. Br J Haematol. 2026; 00: 1–9. https://doi.org/10.1111/bjh.70363
