对于转移性结直肠癌（mCRC）患者而言，当疾病进展到三线治疗阶段，面对的挑战往往更为严峻。此时，治疗的重心不再仅仅是追求肿瘤的快速缩小，而是更加注重如何实现长期疾病稳定，同时最大程度地保障患者的生活质量。这需要医生和患者家属共同智慧地权衡药物的潜在疗效、可能的副作用以及患者的具体身体状况。理解这一治疗理念的转变，对于患者做出明智的治疗选择至关重要。MedFind致力于为广大癌症患者提供最新、最全面的抗癌资讯和药物信息，帮助您在复杂的治疗路径中找到方向。
转移性结直肠癌三线治疗：目标转变与挑战
在转移性结直肠癌的早期治疗中，我们通常会积极寻求肿瘤的显著缩小（即高客观缓解率ORR），以期快速控制病情。然而，进入三线治疗阶段，情况往往有所不同。许多经美国FDA批准的三线治疗方案，其客观缓解率（ORR）通常非常低，有时甚至接近0%。这意味着，在这一阶段，我们很难再奢望通过药物让肿瘤大幅度“消失”，而是要将治疗目标调整为：尽可能地延缓疾病进展，维持疾病稳定，并确保患者能够有尊严、有质量地生活。
Dr. Benjamin A. Weinberg，一位血液学和肿瘤学领域的资深专家指出：“在三线治疗中，平衡治疗效益与副作用，有时就像走钢丝一样艰难，这种平衡甚至可能每天、每小时都在变化。”因此，在选择三线全身性治疗方案时，我们必须充分考虑患者的个体因素，尤其是之前化疗中出现的毒副作用，比如血细胞减少（贫血、中性粒细胞减少等）。
这种治疗理念的转变，要求我们不仅要关注药物的临床数据，更要深入了解患者的身体状况、既往用药史及其副作用耐受情况，从而制定出最适合患者的个性化治疗方案。MedFind深知患者和家属的焦虑与困惑，我们希望通过专业、严谨的科普内容，帮助大家拨开迷雾，更好地理解和面对疾病。
如何选择三线治疗方案？关键因素解析
标准治疗方案：四种核心选择
当患者在一线和二线标准方案治疗后疾病仍进展时，三线治疗通常有四种主要的全身性标准选择：
- 奥沙利铂（Oxaliplatin）再挑战：对于一些患者，如果他们在一线治疗中曾从基于奥沙利铂的化疗方案（如FOLFOX、CAPOX或FOLFIRINOX）中获益，但后来因外周神经病变等副作用而停止使用奥沙利铂，那么在三线治疗时，如果神经病变已缓解且患者状况允许，可以考虑再次使用奥沙利铂联合化疗（如FOLFOX或CAPOX），以期再次获得疗效，尤其是在需要增强肿瘤缓解的情况下。
- 曲氟尿苷替匹嘧啶联合或不联合贝伐珠单抗：曲氟尿苷替匹嘧啶（Lonsurf）是一种口服的细胞毒性药物。临床研究显示，其与贝伐珠单抗（Avastin）联用，在延长患者生存期方面优于单用曲氟尿苷替匹嘧啶。在选择时，需要评估患者是否有血细胞减少等骨髓抑制问题，因为曲氟尿苷替匹嘧啶可能加重这些副作用。同时，如果患者存在无法控制的高血压、出血风险甚至肠穿孔风险，通常不建议联合贝伐珠单抗。
- 瑞戈非尼：瑞戈非尼（Stivarga）是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（多靶点TKI），能够抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖。其在三线治疗中也被广泛应用。然而，瑞戈非尼可能引起与VEGF（血管内皮生长因子）相关的副作用，如高血压、手足综合征等，因此在选择时也需谨慎评估患者的耐受性。
- 呋喹替尼：呋喹替尼（Fruzaqla）是另一种口服多靶点TKI，其疗效与瑞戈非尼类似。FRESCO-2研究表明，在瑞戈非尼治疗失败后使用呋喹替尼，并没有显著的临床或生物学优势，因此目前医生可能会考虑将呋喹替尼作为四线治疗选择，尤其是在医保覆盖或费用可控的情况下。不过，由于其较高的价格，在一些地区或对某些患者而言，保险报销仍是一个挑战。
总而言之，这些治疗方案的客观缓解率可能有限，我们主要根据患者既往的毒副作用、身体状况以及肿瘤的分子特征来做出选择。例如，如果患者之前有严重的血细胞减少问题，那么曲氟尿苷替匹嘧啶可能不是最佳选择；而对于有高血压、出血或穿孔风险的患者，应避免使用贝伐珠单抗、瑞戈非尼或呋喹替尼等VEGF相关的药物。
生物标志物指导：精准治疗的关键
在转移性结直肠癌的治疗中，生物标志物检测扮演着越来越重要的角色，尤其是在精准治疗方面。理想情况下，生物标志物驱动的治疗应该在疾病的早期阶段就开始，甚至是一线治疗：
- MSI-H/dMMR（微卫星高度不稳定/错配修复缺陷）：如果患者被确认为MSI-H或dMMR，通常应在一线治疗中优先考虑免疫疗法，因为这类患者对免疫治疗反应显著。
- RAS/BRAF野生型且左侧原发肿瘤：对于RAS和BRAF基因均为野生型，且原发肿瘤位于左侧结肠的患者，在一线治疗时，通常建议将EGFR靶向治疗与化疗联用，能带来更好的效果。
- HER2扩增：HER2扩增是另一个重要的生物标志物，尤其是在晚期治疗中。如果组织检测显示免疫组化（IHC）3+的HER2扩增，特别是在RAS野生型肿瘤中，可以考虑使用妥卡替尼（Tukysa）（查看购买渠道与价格）联合曲妥珠单抗。此外，曲妥珠单抗德鲁替康（Enhertu）也可以作为备选，尤其是在合并KRAS突变的情况下。由于HER2在晚期治疗中有适应症，所以必要时可以重复进行活检的分子检测，甚至考虑液体活检来确认HER2状态。
- BRAF突变：如果患者之前未接受过BRAF靶向治疗，且肿瘤存在BRAF突变，那么在晚期治疗中，可以考虑使用康奈非尼（Braftovi）（查看购买渠道与价格）联合EGFR抗体。
重复分子检测，特别是进行液体活检，在当前时代变得越来越普遍且快速。尤其是在距离上次检测时间较长的情况下，或者当患者病情发生变化时，再次检测可以帮助医生捕捉新的分子信息，从而调整治疗策略。但总体而言，许多重要的生物标志物选择在三线治疗时可能已经完成。
权衡疗效与生活质量：副作用管理至关重要
在三线治疗阶段，医生和患者都必须非常关注治疗可能带来的副作用。累积的毒性可能会严重影响患者的生活质量，甚至导致治疗中断。以下是一些需要重点关注的方面：
- 骨髓抑制：对于已经有严重中性粒细胞减少或贫血的患者，曲氟尿苷替匹嘧啶可能会让情况雪上加霜，因此可能不是一个理想选择。
- VEGF相关副作用：贝伐珠单抗、瑞戈非尼和呋喹替尼等VEGF靶向药物可能导致高血压、出血风险增加，甚至肠道穿孔。因此，对于合并高血压控制不佳、有出血倾向或存在肿瘤出血的患者，使用这些药物需要极其谨慎。此外，它们还可能增加血栓栓塞的风险。
在没有上述禁忌症的情况下，曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗可能是首选方案。但医生会根据患者的既往副作用史，仔细权衡利弊，选择最能兼顾疗效和生活质量的方案。
转移性结直肠癌三线治疗的未来展望
随着医学的不断进步，转移性结直肠癌的三线治疗领域也在持续发展。新的治疗方案和组合正在不断涌现，为患者带来更多希望：
- 新型组合疗法：最近，一项名为STELLAR-303的3期临床试验数据表明，zanzalintinib（XL092，一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可作用于VEGF等多个靶点）联合抗PD-1免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗（Tecentriq）在复发/难治性转移性结直肠癌（非MSI-H或dMMR）患者中，相比单用瑞戈非尼，显示出显著的总生存期（OS）获益。尽管这种改善可能相对“轻微”，且伴随一定的毒性，但如果该方案未来获得FDA批准并进入临床，可能会在特定情况下成为曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗的替代选择。特别是对于那些化疗、氟嘧啶类药物和VEGF靶向治疗进展迅速的患者，尝试一种作用机制不同的免疫疗法可能更有临床和生物学意义。
- 免疫疗法前移：理想情况下，这类免疫疗法组合应尽可能地前移到早期治疗线，甚至作为维持治疗，因为免疫疗法通常需要更长时间才能显现疗效，将其保留到三线治疗可能无法充分发挥其潜力。
- 肝转移的特殊考量：值得注意的是，zanzalintinib联合阿替利珠单抗似乎对肝转移患者也具有活性。而其他一些新型免疫疗法组合（如botensilimab/balstilimab）在肝转移患者中的效果则不那么明显。因此，对于肝转移这一特殊人群，这些新型免疫疗法组合将如何发挥作用，仍有待进一步观察。
- 更精准的生物标志物：除了区分肝转移与非肝转移外，未来还需要发现更多生物标志物，以预测哪些患者能从TKI/免疫疗法组合中获得最大益处，从而实现更加个性化的治疗。
当前，虽然新的治疗方案不断涌现，但它们是否能完全取代现有的治疗范式，仍需更多研究和时间来验证。MedFind将持续关注这些前沿进展，为患者提供最新、最权威的医疗资讯。
总而言之，转移性结直肠癌的三线治疗是一个复杂的决策过程，它标志着治疗目标的转变，即从积极缩小肿瘤转向实现长期疾病稳定与提升生活质量。医生在选择治疗方案时，会综合考虑患者的既往治疗史、累积毒性、身体状况以及肿瘤的生物标志物特征。瑞戈非尼、呋喹替尼和曲氟尿苷替匹嘧啶（联合或不联合贝伐珠单抗）是目前主要的标准选择，而靶向HER2、BRAF等基因突变的精准治疗以及新型免疫疗法组合也为特定患者带来了新的希望。
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