乳腺癌，作为全球女性健康的头号“杀手”，其治疗进展一直牵动着无数患者和家庭的心。虽然医学科技飞速发展，早期诊断和治疗手段不断进步，但化疗耐药，尤其是对铂类药物的耐药性，仍然是摆在医生和患者面前的一道巨大难题。当癌细胞学会“抵抗”化疗药物时，患者的治疗选择就会变得有限，疾病进展的风险也会随之增加，这无疑给本就焦虑的家庭带来了更大的压力。
然而，科学的探索永无止境。近期一项发表于国际权威期刊《Cell Death & Differentiation》的突破性研究，由陆军军医大学肖卫东教授、Tianshu Yang教授和中国医学科学院北京协和医学院王艳教授团队共同完成，为我们揭示了乳腺癌铂类耐药背后的一个关键“双重开关”——PRMT6-USP7轴。这项研究不仅深入阐释了癌细胞产生耐药的机制，更提出了一种全新的、具有巨大潜力的协同靶向治疗策略，有望彻底改变乳腺癌铂类耐药的治疗格局，为广大患者点燃新的希望。
乳腺癌与化疗耐药的困境：为何治疗屡遇瓶颈？
乳腺癌的发生发展是一个复杂的过程，其显著的异质性（即不同患者甚至同一患者体内不同癌细胞之间的差异）使得治疗效果因人而异。在所有乳腺癌类型中，HER2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌（TNBC）因其侵袭性强、易复发转移，治疗难度更大。对于这些恶性程度较高的乳腺癌，化疗，尤其是使用铂类药物（如顺铂），是标准治疗方案之一。顺铂等铂类药物通过诱导DNA损伤来杀死癌细胞，效果显著。然而，许多患者在接受一段时间的铂类化疗后，癌细胞会逐渐“学会”抵抗药物的作用，产生耐药性。
什么是“耐药性”？简单来说，就是药物对癌细胞失去了原有的杀伤力，肿瘤开始再次生长或扩散。化疗耐药不仅会降低治疗效果，还可能导致更严重的副作用，严重影响患者的生活质量和生存预后。因此，深入理解耐药机制并寻找克服耐药的新方法，是当前癌症研究领域最紧迫的任务之一。长久以来，人们一直在寻找能够“釜底抽薪”的策略，以期能够从根本上解决癌细胞的耐药问题。
PRMT6-USP7轴：耐药背后的“双重开关”
这项最新的研究发现，PRMT6和USP7这两种蛋白质形成了一个复合体，在乳腺癌细胞产生铂类耐药的过程中扮演着至关重要的角色。我们可以把这个PRMT6-USP7复合体想象成癌细胞内部的一个“总指挥部”，它通过两种关键的“指令”，帮助癌细胞逃避化疗的打击：一是“修改”癌细胞的基因表达“说明书”（表观遗传重编程），二是增强癌细胞自身的“修复能力”（DNA修复），甚至还会让癌细胞逃避一种特殊的“自杀”方式——铁死亡。
1. 表观遗传重编程：修改癌细胞的“说明书”
癌细胞的“说明书”就是基因，而“表观遗传重编程”则像是给这份说明书添加批注、做标记，决定了哪些基因被打开，哪些基因被关闭。研究发现，PRMT6/USP7复合体就像一个“批注专家”，它主要通过以下方式“修改”癌细胞的说明书：
- “删除”激活标记，突出“抑制”标记：USP7负责移除组蛋白H2BK120上的泛素（一种小分子标记），这就像是清除了一个促进基因活性的“正面批注”。清除之后，PRMT6就能更容易地在组蛋白H3R2上添加一个“抑制性批注”（H3R2me2a）。同时，原本促进基因活性的H3K4me3（另一个“正面批注”）也会被排除。这一连串的“批注修改”导致了染色质结构的变化，使得癌细胞内一些重要的基因被“关闭”。
- TAZ基因的沉默：在这些被关闭的基因中，有一个叫做TAZ（WWTR1）的基因尤其关键。TAZ是一个与铁死亡（一种特殊的细胞死亡方式）密切相关的调节因子。当PRMT6/USP7复合体导致TAZ基因“熄火”后，癌细胞自身的脂质过氧化过程就会受到干扰。脂质过氧化是引发铁死亡的关键步骤，一旦被阻断，癌细胞就很难通过铁死亡途径“自杀”了。这意味着，化疗药物本来可以通过诱导铁死亡来杀死癌细胞，但PRMT6/USP7却阻止了这一切。
2. DNA修复的“帮凶”：让癌细胞“原地复活”
铂类药物主要通过损伤癌细胞的DNA来发挥作用，就像在DNA链上制造“断裂”或“交联”。健康的细胞会启动DNA修复机制来应对损伤，但癌细胞如果过度活跃地进行DNA修复，就能够抵抗化疗药物的攻击，从而存活下来。PRMT6/USP7复合体在这里又扮演了一个“帮凶”的角色：
- 募集“修复团队”：PRMT6/USP7复合体能够将一个名为RNF168的E3泛素连接酶招募到DNA损伤的部位。RNF168就像是一个“召集令”，它会促进另一种蛋白质H2AX的单泛素化，这就像是给损伤部位打上了一个“信号旗”，进一步召集了更多的DNA修复因子。
- 激活“双重修复通路”：一旦修复因子被大量招募，癌细胞就会同时激活两种主要的DNA修复通路：同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）。这两种通路就像是癌细胞的“高级修复工具箱”，无论DNA损伤有多复杂，它们都能高效地进行修复。这导致了癌细胞对DNA损伤的耐受性大大增强，化疗药物在它们面前就显得“力不从心”了。
3. 铁死亡：癌细胞的“自杀机制”为何失灵？
近年来，科学家发现除了传统的细胞凋亡（程序性细胞死亡）外，铁死亡（Ferroptosis）是癌细胞的另一种重要“自杀”方式。它是一种由铁依赖性脂质过氧化引起的细胞死亡。铂类药物在杀伤癌细胞时，除了直接损伤DNA，也能诱导癌细胞发生铁死亡。然而，正如前面提到的，PRMT6/USP7轴通过沉默TAZ基因，阻断了脂质过氧化过程，从而抑制了顺铂诱导的铁死亡。这相当于癌细胞关闭了自身的一条“自杀通道”，让化疗药物少了一个有效的攻击途径。
协同靶向策略：如何“双管齐下”攻克耐药？
这项研究的精妙之处在于，它不仅揭示了PRMT6-USP7轴在耐药中的双重功能，更基于这些发现，提出了一个“双管齐下”的协同靶向治疗策略。研究团队设计了一种创新的可注射水凝胶，这种水凝胶能够同时递送顺铂（化疗药物）和PRMT6/USP7抑制剂。这意味着，通过抑制PRMT6/USP7复合体，我们可以达到以下两个目的：
- 增强铁死亡：PRMT6/USP7抑制剂可以解除TAZ基因的沉默，让癌细胞重新恢复脂质过氧化，从而让顺铂更容易诱导癌细胞发生铁死亡。
- 削弱DNA修复：PRMT6/USP7抑制剂可以干扰RNF168的募集和H2AX的泛素化，从而削弱癌细胞的DNA修复能力，让顺铂造成的DNA损伤无法被有效修复。
这种“一边增加癌细胞的死亡压力，一边限制癌细胞的修复能力”的协同策略，在实验中展现出了显著增强的治疗效果。它为克服铂类耐药提供了一个逻辑严谨、且具有巨大转化前景的治疗途径。
水凝胶递送系统：未来治疗的创新方向
为了让这种协同靶向策略更高效、更安全地应用于临床，研究团队还开发了一种创新的水凝胶药物递送系统。这种水凝胶可以通过注射给药，在肿瘤局部缓慢释放药物，从而实现：
- 靶向性更强：药物直接作用于肿瘤部位，减少对全身的副作用。
- 药效更持久：水凝胶可以持续释放药物，维持药物在肿瘤局部的高浓度，提高治疗效果。
- 协同作用更优：可以精确控制顺铂和PRMT6/USP7抑制剂的释放比例，实现最佳的协同抗癌效果。
这种局部给药的水凝胶系统，代表了癌症治疗药物递送领域的一个重要创新方向，有望在未来为患者提供更精准、更有效的治疗方案。
这项研究的深远意义与患者新希望
这项研究的突破性发现，无疑为乳腺癌，特别是HER2阳性及三阴性乳腺癌患者带来了新的曙光。它不仅仅是停留在理论层面，更是提出了一种可行的、具有转化潜力的治疗策略：
- 对机制的深入理解：我们现在更清楚地知道癌细胞是如何“狡猾”地发展出铂类耐药的。这种对耐药机制的全面认识，是开发新疗法的基石。
- 多靶点协同治疗的潜力：通过同时靶向PRMT6-USP7轴的多个功能，我们可以实现“1+1>2”的治疗效果，有望显著提高对铂类耐药乳腺癌的敏感性。
- 创新药物递送的启发：水凝胶递送系统的开发，为未来癌症治疗药物的开发提供了新的思路，可能带来更安全、更有效的给药方式。
- 未来药物研发的方向：这项研究为开发新型PRMT6或USP7抑制剂提供了坚实的理论基础。一旦这些抑制剂能够成功开发并进入临床试验，将有望与现有化疗药物联合，为患者带来更多、更好的治疗选择。
对于正在与乳腺癌抗争的患者及其家属而言，这项研究意味着未来可能出现更多有效的治疗方案，尤其是在面对铂类耐药的挑战时，不再是束手无策。它提醒我们，科学界从未停止探索攻克癌症的步伐，每一步的进展都蕴含着生命的新希望。
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