当您提到癌症，通常会想到失控的细胞增殖和扩散。但您有没有想过，我们身体里另一个至关重要的系统——神经系统，竟然也与癌症的发展息息相关，甚至可能成为肿瘤“帮凶”？近期《Molecular Cancer》杂志发表的一篇重磅综述《Hijacking of the nervous system in cancer mechanism and therapeutic targets》揭示了一个令人震惊又充满希望的癌症研究新领域：肿瘤神经科学。这篇文章深入探讨了神经系统在癌症进展中的“双刃剑”作用：一方面，它可能通过各种信号分子加速肿瘤的生长和转移；另一方面，在特定条件下，神经系统也可能抑制肿瘤，为未来的治疗提供了全新的思路。对于正与癌症抗争的患者和家属来说，理解这些前沿发现，意味着我们离战胜病魔又近了一步，也为寻求最新治疗方案指明了方向。MedFind致力于为癌症患者提供全球最新的抗癌资讯和治疗方案，今天，就让我们一起揭开癌症与神经系统之间错综复杂的秘密。
一、癌症，不仅仅是细胞的失控：神经系统竟是幕后“推手”？
长期以来，医学界普遍认为神经系统在癌症中扮演的角色相对被动，可能只是肿瘤生长过程中受到压迫或侵犯的受害者。然而，随着研究的深入，这一认知正在被彻底颠覆。我们发现，神经系统不仅是传递信息、维持身体平衡的关键，更是肿瘤微环境（TME）中不可或缺的一部分，积极参与并调控着肿瘤的发生发展。
1. 从“种子与土壤”到“神经共舞”：肿瘤微环境理论的演变
早在1889年，科学家Stephen Paget就提出了著名的“种子与土壤”假说，形象地指出肿瘤细胞（种子）能否生长、转移，取决于其所处的器官微环境（土壤）。这一理论为后来的肿瘤微环境（TME）研究奠定了基础。进入20世纪，TME理论正式确立，我们开始认识到肿瘤内部不仅仅是癌细胞，还有各种免疫细胞、基质细胞、血管以及复杂的信号分子网络。而最新的发现是，神经细胞也深度“融入”到这个微环境中，甚至在肿瘤内部形成新的神经纤维，我们称之为“肿瘤神经支配”。研究表明，肿瘤内部神经密度越高，往往意味着肿瘤侵袭性越强。
2. 神经系统的“双刃剑”：助长与抑制的复杂平衡
这篇综述深入总结了神经系统对肿瘤调控的最新知识。它详细阐述了神经元如何通过分泌一系列信号分子——包括神经递质（如谷氨酸、GABA）和神经营养因子（如脑源性神经营养因子BDNF）——直接或间接地影响肿瘤细胞。这些因子不仅能促进肿瘤细胞的增殖和转移，还会增强肿瘤微环境内的免疫重塑和血管生成，为肿瘤的扩张提供“养料”和“通路”。然而，故事并非总是如此。在某些情况下，刺激特定的神经活动反而可能产生抗肿瘤作用，这为我们提供了新的治疗线索。例如，一些研究发现，阻断某些神经调控信号，已被证明能有效抑制胶质瘤、前列腺癌和卵巢癌等多种癌症的肿瘤生长。图1清晰地展示了神经肿瘤调节的各个方面，包括神经元通过信号分子直接影响肿瘤细胞，以及间接通过调节免疫和血管来促进肿瘤生长。
二、神经如何“助纣为虐”？解析肿瘤生长与转移的神经机制
神经系统对肿瘤的调节作用异常复杂。目前的证据表明，许多肿瘤细胞对神经系统存在某种程度的“依赖”。神经元不仅在肿瘤的发生和发展中扮演着关键角色，甚至能与肿瘤细胞形成一个“正反馈循环”，不断促进肿瘤的恶性进化。以下我们将详细解析这一过程。
1. 神经信号：加速癌细胞增殖的“油门”
神经元通过分泌各种信号分子，如同给癌细胞踩下加速器。例如，脑源性神经营养因子（BDNF）就是其中之一。它与癌细胞表面的原肌球蛋白受体激酶B（TrkB）结合后，会激活细胞内的MAPK信号传导通路，以及FOS等转录因子，这些都是促进细胞增殖和分化的关键信号，从而加速肿瘤的生长。这种机制在脑癌、皮肤癌、前列腺癌和胰腺癌等多种恶性肿瘤中都有发现。
2. 胶质母细胞瘤的特殊案例：神经元与肿瘤的“恶性循环”
以最具侵袭性的脑肿瘤之一——胶质母细胞瘤（GBM）为例，其细胞起源之一被认为是少突胶质细胞前体细胞（OPC）。神经元活动会通过多种方式影响GBM的生长：
- 神经递质的刺激：谷氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）等神经递质在神经元和肿瘤细胞之间进行非突触释放，维持神经干细胞和祖细胞处于去极化状态，影响肿瘤细胞的分化。
- 神经营养因子的促进：神经元旁分泌的BDNF与GBM细胞上的TrkB受体结合后，会促进AMPA受体运输到肿瘤细胞膜，增加肿瘤细胞内谷氨酸诱发的电流，增强突触强度可塑性，最终刺激胶质瘤细胞增殖。
- NLGN3的“助燃”作用：神经元和OPC分泌的NLGN3被认为是受神经活动调节的胶质瘤丝裂原，它能激活胶质瘤细胞内的多种致癌通路，包括PI3K-mTOR通路，以及由粘着斑激酶（FAK）磷酸化驱动的SRC激酶、SHC-RAS-RAF-MEK-ERK信号级联，导致多种整合素和生长因子受体磷酸化增加。由此，神经元活动引发肿瘤细胞的反应，反过来又刺激NLGN3等蛋白的分泌，形成一个不断促进肿瘤增殖的正反馈循环。图2形象地展示了神经支配如何在胶质瘤中促进肿瘤生长。
3. 转移的“高速公路”：神经周围浸润（PNI）与癌细胞的伪装
神经不仅是肿瘤增殖的推手，更是癌细胞转移的物理“管道”。当肿瘤细胞浸润神经组织并沿神经传播时，被称为神经周围浸润（PNI）。PNI与多种恶性肿瘤的转移密切相关，例如在胰腺癌中，癌症相关成纤维细胞（CAF）会释放细胞外囊泡，放大肿瘤细胞和神经之间的相互作用，进一步促进神经重构和PNI，从而加速肿瘤转移。
- 感觉神经元的参与：在乳腺癌中，感觉神经元（如背根神经节细胞）内钙离子增加会导致P物质（SP）释放，这种肽物质激活癌细胞上的速激肽受体1（TACR1），诱导某些细胞凋亡。有趣的是，这些死亡细胞释放的小单链RNA（ssRNA）激活邻近细胞的Toll样受体7（TLR7），触发非经典的磷酸肌醇3激酶（PI3K）信号通路，从而促进乳腺癌细胞的侵袭、增殖和转移。
- 自主神经系统的“推波助澜”：在前列腺癌中，自主神经系统扮演着互补的角色。交感神经纤维通过激活基质中的β2和β3肾上腺素能受体，在癌症早期阶段发挥重要作用。而副交感神经则通过基质中的胆碱能受体毒蕈碱1（CHRM1）介导信号，主要促进肿瘤细胞的侵袭、迁移和远处转移。在去势（雄激素剥夺）治疗条件下，前列腺癌细胞的CHRM1和CHRM3激活增加，导致对治疗的抵抗力增强，并通过FAK和Yes相关蛋白（YAP）的激活进一步促进癌细胞生长和迁移。
- 癌细胞的“反向劫持”：伪装与适应：更令人惊讶的是，癌细胞并非被动地接收神经信号，它们还会主动“适应”神经元的作用机制。例如，乳腺癌脑转移（B2BM）细胞能够与谷氨酸能神经元形成“假三联突触”，模仿正常突触结构。在这种过程中，B2BM细胞包围突触间隙，取代了正常情况下星形胶质细胞的作用，并获取突触前神经元释放的谷氨酸，激活NMDA受体通路，从而促进乳腺癌脑转移。这揭示了癌细胞高度进化的适应能力。
三、肿瘤与神经的“共舞”：重塑微环境，影响免疫与血管
肿瘤与神经系统之间的互动并非单向的。肿瘤细胞本身也能表现出某些神经元的特质，并反过来影响神经的结构和功能，进而重塑整个肿瘤微环境（TME），包括免疫细胞和血管系统。
1. 肿瘤细胞的“神经化”：反向影响神经系统
研究发现，肿瘤细胞会主动“招募”神经胶质细胞到肿瘤微环境中，从而促进自身转移。例如，在小细胞肺癌（SCLC）中，SCLC细胞分泌大脑发育相关因子Reelin，吸引星形胶质细胞到脑转移区域。这些星形胶质细胞反过来会释放支持神经元存活的因子，进一步促进SCLC细胞的生长，形成一个恶性循环。
肿瘤细胞通常具有表型可塑性，即能够在不同状态之间调节和可逆切换。这种可塑性使肿瘤细胞能够适应不断变化的TME并逃避治疗。令人关注的是，癌细胞与胚胎神经细胞共享着一些调控网络。研究发现，使用抑制肿瘤发生的表观遗传药物（如EZH2i、HDAC1i、HDAC3i、LSD1i和DNMT1i）可以诱导癌细胞发生神经元样分化。在前列腺癌中，基底细胞特别富含与神经发生相关的基因，这些细胞在体外培养时可以转化为神经样细胞，从而参与神经信号反应，这与侵袭性前列腺癌的特性密切相关。
尽管神经常常被肿瘤利用，但在某些情况下，神经系统也能发挥抗肿瘤作用。例如，在乳腺癌进展过程中，副交感神经可以降低促炎因子的水平，减轻局部炎症浸润，并通过增加CD4+和CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）上干扰素-γ（IFN-γ）的表达来增强抗肿瘤免疫反应。此外，在某些特定环境下，小鼠血清中去甲肾上腺素（NE）和肾上腺素（EPI）水平升高会增强肿瘤细胞和肿瘤浸润骨髓细胞中的β-肾上腺素受体（β-AR）信号传导，这种激活有助于重塑肿瘤微环境，引导抗肿瘤免疫状态，从而抑制肿瘤生长。
2. 神经-免疫的复杂“对话”：影响治疗效果
神经系统对肿瘤微环境的调控还延伸到免疫细胞。交感神经系统（SNS）的激活可以通过直接神经支配、激素调节和间接调节等多种方式影响TME。SNS的激活可以抑制免疫反应、诱导细胞凋亡，并促进癌细胞转移。
- 直接神经支配：SNS神经纤维直接进入肿瘤组织，释放去甲肾上腺素（NE）、多巴胺、乙酰胆碱等神经递质，可以直接作用于肿瘤细胞和免疫细胞上的相应受体，调节免疫反应。例如，β2-肾上腺素受体（β2-ARs）的激活会导致髓源性抑制性细胞（MDSCs）中STAT3磷酸化，增强其对Fas/FasL诱导的细胞凋亡的抵抗力，并促进其增殖和免疫抑制功能。
- 间接调节：SNS还能调节骨髓微环境，影响免疫细胞的产生，从而促进肿瘤细胞转移。迷走神经也可以通过抑制SNS或间接诱导β-肾上腺素能信号传导来影响肿瘤增殖。
- 对免疫治疗的影响：更值得关注的是，肿瘤相关神经在肿瘤微环境中会表达免疫检查点分子，例如PD1和PDL-1，这些分子能导致T细胞抑制，从而促进癌症进展，这无疑给免疫治疗带来了新的挑战和靶点。MedFind始终关注肿瘤免疫治疗的最新进展，希望能帮助患者了解这些复杂机制，选择合适的治疗方案。
3. 血管生成：肿瘤的“生命线”与神经的关联
血管系统为肿瘤细胞提供生长所需的氧气和营养，并清除代谢废物，是肿瘤生长的“生命线”。神经和血管在解剖学上常常平行运行，形成“神经血管束”，互相满足需求。在肿瘤微环境中，神经源性信号能够激活各种信号通路，促进肿瘤内部产生促血管生成因子，为肿瘤的快速扩张提供必需的物质支持。
- 在前列腺癌中，ADRB2基因的缺失会导致内皮细胞氧化磷酸化增强、葡萄糖摄取增加以及线粒体基因表达的变化（如CoA6表达增加）。在体内实验中，CoA6过表达的内皮细胞与PC-3前列腺癌细胞共移植，可以显著抑制血管生成和肿瘤生长。
- 交感神经还可以通过调节免疫细胞的活性来间接影响肿瘤血管生成。例如，肿瘤微环境中的巨噬细胞浸润可以被交感神经信号激活，释放各种血管生成因子，并为内皮细胞的迁移提供通道。神经递质、神经营养因子（NGF、BDNF）、血管生成素、成纤维细胞生长因子、肿瘤坏死因子-α和转化生长因子-β等，都是能够调节肿瘤血管生成的关键信号分子。
四、颠覆性治疗策略：切断“勾结”，重塑希望
理解神经系统如何影响肿瘤细胞的两种主要方式——直接影响其生物活性，或通过调节TME内的其他细胞间接影响——为我们开发全新的癌症治疗策略指明了方向。一些癌细胞甚至能够利用神经系统获取营养，某些神经信号可以直接诱导癌细胞产生抗凋亡变化，使其更难被消灭。因此，开发能够阻断神经肿瘤调节过程中的神经递质和信号通路的靶向治疗策略，显得非常有前景。图3展示了肿瘤神经科学治疗途径的几个示例机制。
1. 精准打击：阻断肿瘤的神经信号“食粮”
针对神经与肿瘤的直接相互作用，我们可以开发一系列精准靶向药物：
- 谷氨酸受体的抑制：在乳腺癌脑转移形成的假三联突触中，谷氨酸受体和突触后结构相关基因的表达会刺激肿瘤发展。研究表明，敲低NMDA受体（NMDAR）GluN2B亚基的小鼠，其无脑转移生存期显著延长，脑转移负担也更低。这提示我们，未来可能通过靶向NMDAR来治疗脑转移。
- 神经营养因子及其受体的阻断：神经营养因子（NGF）是神经肿瘤调节正反馈回路中的关键信号分子，而TrkB是BDNF的主要受体。因此，阻断NGF或其受体，特别是针对TrkB过度表达或突变的人类肿瘤，有望成为新的治疗策略。
- NLGN3和ADAM10的靶向：NLGN3是参与胶质母细胞瘤突触形成的关键蛋白，而ADAM10是参与NLGN3分泌的关键酶。因此，靶向ADAM10或NLGN3可能为胶质瘤治疗提供新的方向。
- 多巴胺受体2（DRD2）的拮抗：多巴胺和多巴胺受体2（DRD2）在临床胶质母细胞瘤（GBM）标本中过度表达。DRD2可以通过GNAI2/Rap1/Ras/ERK信号轴促进细胞增殖，因此，使用DRD2拮抗剂可以抑制肿瘤细胞生长。
2. 综合策略：调节微环境，增强抗癌免疫力
除了直接影响肿瘤细胞，我们还可以通过调节神经系统对肿瘤微环境的间接影响来治疗癌症：
- 减轻全身应激，激活免疫：研究发现，通过移植产生β-内啡肽的神经元来减轻全身应激，可以激活先天免疫系统，调节促炎细胞因子与抗炎细胞因子的比例，从而抑制癌症的发展。这提示我们，改善患者的心理生理状态可能也是抗癌的重要辅助手段。
- β-肾上腺素受体阻断剂与免疫治疗联用：阿替洛尔（Atenolol）等β-肾上腺素受体阻断剂可以防止T细胞耗竭、增强T细胞功能。当与免疫检查点阻断治疗联合使用时，有望增加免疫治疗的疗效，为更多患者带来治愈的希望。
- HTR2B基因沉默和拮抗剂：在胃肿瘤治疗中，HTR2B基因沉默和HTR2B拮抗剂SB204741均可显著减轻胃肿瘤负荷，这为胃癌的治疗提供了新的靶点。
- 抗癫痫药物在脑肿瘤中的应用：抗癫痫药物左乙拉西坦（Levetiracetam）被发现可以阻断胶质母细胞瘤（GBM）中神经元的激活，从而抑制肿瘤进展。这为某些脑肿瘤患者的辅助治疗提供了新的选择。
五、MedFind展望：开启肿瘤神经科学治疗新纪元
肿瘤神经科学这一新兴领域的发现，不仅极大地拓展了我们对癌症复杂性的认知，更重要的是，它为癌症治疗打开了全新的大门。通过深入了解神经系统对肿瘤的调节作用，以及肿瘤如何反向利用神经系统，我们有望开发出针对神经肿瘤相互作用途径的创新药物。未来，将神经系统重塑肿瘤微环境的策略与现有免疫疗法相结合，无疑将成为癌症治疗的下一个前沿方向，有望为患者提供更有效、更精准的个体化治疗方案。
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