对于每一个被诊断出癌症的家庭来说，如何找到最有效、副作用最小的治疗方案，是他们日夜牵挂的核心问题。霍奇金淋巴瘤，作为一种能够治愈的血液系统恶性肿瘤，其早期治疗策略的选择至关重要。近日，一项发表在权威期刊《Blood》上的II期临床研究（SGN35-027试验，NCT03646123）带来了令人振奋的消息：维布妥昔单抗（Adcetris）联合纳武利尤单抗（Opdivo）以及传统化疗药物多柔比星和达卡巴嗪的组合方案，在非肿块性早期经典型霍奇金淋巴瘤患者中，展现出了卓越的疗效和良好的安全性，为患者带来了新的希望。
霍奇金淋巴瘤：了解疾病，不再恐惧
霍奇金淋巴瘤（cHL）是一种起源于淋巴细胞的恶性肿瘤，主要累及淋巴结，但也可扩散至脾脏、肝脏、骨髓等器官。它通常表现为无痛性淋巴结肿大，尤其是在颈部、腋窝或腹股沟。其他常见症状可能包括不明原因的发热、盗汗（夜间大量出汗）、体重减轻（俗称“B症状”）、皮肤瘙痒和疲劳。尽管这些症状并非霍奇金淋巴瘤所独有，但如果持续出现，应立即就医检查。
霍奇金淋巴瘤的分类与分期
- 经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）：占霍奇金淋巴瘤的大多数，以里-斯滕伯格细胞（Reed-Sternberg cells）为特征。
- 结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤：相对少见。
霍奇金淋巴瘤的分期对于治疗方案的选择至关重要，通常采用Ann Arbor分期系统：
- I期：病变仅累及一个淋巴结区域或一个淋巴结外器官局部。
- II期：病变累及横膈同侧的两个或两个以上淋巴结区域，或一个淋巴结区域以及一个局部的淋巴结外器官。
- III期：病变累及横膈两侧的淋巴结区域，可伴或不伴脾脏受累。
- IV期：病变广泛累及一个或多个淋巴结外器官（如骨髓、肝脏、肺部）或有弥漫性淋巴结外受累。
本研究主要针对的是非肿块性早期（I期或II期）经典型霍奇金淋巴瘤，这意味着肿瘤尚未广泛扩散，通常预后较好。然而，即使是早期患者，也仍有复发风险，并可能需要面对传统治疗方案带来的毒副作用。
传统治疗的挑战与创新疗法的曙光
在过去的几十年里，霍奇金淋巴瘤的治疗取得了显著进展，许多患者能够实现长期生存甚至治愈。传统的早期霍奇金淋巴瘤治疗方案通常包括ABVD（多柔比星、博来霉素、长春碱、达卡巴嗪）化疗方案，有时会联合巩固性局部放射治疗（ISRT）。然而，这些传统方案也伴随着一些不容忽视的副作用：
- 博来霉素可能引起肺部毒性，导致肺纤维化，严重时可危及生命。
- 长春碱常导致神经系统毒性，如周围神经病变，表现为手脚麻木、疼痛。
- 化疗药物普遍存在的骨髓抑制（导致中性粒细胞减少，增加感染风险）、恶心、呕吐、脱发等副作用，严重影响患者的生活质量。
因此，医学界一直在探索既能提高疗效，又能显著降低毒副作用的创新治疗方案。本次SGN35-027研究正是基于这一需求，将靶向治疗和免疫治疗的明星药物，与经典化疗药物相结合，力求为患者带来更优解。
创新组合疗法：精准打击与免疫激活
这项II期临床试验评估的方案被称为“AN+AD”，即维布妥昔单抗（A）、纳武利尤单抗（N）、多柔比星（A）和达卡巴嗪（D）的组合。每种药物在对抗霍奇金淋巴瘤中都扮演着关键角色：
1. 维布妥昔单抗（Brentuximab Vedotin，Adcetris）：靶向治疗的“精准导弹”
维布妥昔单抗是一种抗体偶联药物（ADC）。您可以把它想象成一枚“精准制导的导弹”：
- “导弹头”：是针对癌细胞表面CD30蛋白的特异性抗体。CD30蛋白在霍奇金淋巴瘤细胞上高度表达，但在正常细胞上很少表达，这为精准打击提供了可能。
- “弹头”：是一种强效的化疗药物单甲基澳瑞他汀E（MMAE）。
当维布妥昔单抗进入体内后，抗体会精准识别并结合到霍奇金淋巴瘤细胞表面的CD30蛋白上，随后被癌细胞“吞噬”进入内部。一旦进入癌细胞，MMAE就会被释放出来，直接在癌细胞内部发挥作用，导致癌细胞死亡，而对正常细胞的伤害则大大减少。这种靶向性显著降低了传统化疗的全身毒副作用，尤其避免了像博来霉素和长春碱带来的肺毒性和神经毒性。
2. 纳武利尤单抗（Nivolumab，Opdivo）：唤醒免疫系统的“哨兵”
纳武利尤单抗是一种PD-1抑制剂，属于免疫检查点抑制剂。免疫治疗的原理是“借力打力”，通过激活患者自身的免疫系统来对抗癌症。
- 正常情况下，人体内的T细胞（一种免疫细胞）能够识别并攻击癌细胞。
- 然而，癌细胞非常“狡猾”，它们会表达PD-L1蛋白，与T细胞表面的PD-1受体结合，发出“我是友军，请勿攻击”的信号，从而逃避免疫系统的清除。
- 纳武利尤单抗的作用就是阻断PD-1与PD-L1的结合，解除癌细胞对T细胞的“伪装”，让T细胞重新“认出”并“激活”它们，从而恢复对癌细胞的攻击能力。
霍奇金淋巴瘤细胞常常利用PD-1/PD-L1通路逃避免疫，因此纳武利尤单抗在这类疾病中具有很好的潜力。
3. 多柔比星和达卡巴嗪：传统化疗的“基石”
多柔比星（一种蒽环类抗生素）和达卡巴嗪（一种烷化剂）是经典的化疗药物，通过破坏癌细胞的DNA来抑制其生长和分裂。它们是许多淋巴瘤治疗方案的重要组成部分，能够有效杀伤快速增殖的癌细胞。
这项组合疗法旨在结合靶向、免疫和传统化疗的优势，达到1+1+1＞3的效果，同时通过剔除毒性较大的博来霉素和长春碱，来显著提升治疗的安全性。
SGN35-027临床研究：卓越的疗效数据
这项II期SGN35-027研究入组了154名年龄在12岁及以上（美国）或18岁及以上（其他国家）的初治、非肿块性早期（Ann Arbor I或II期）经典型霍奇金淋巴瘤患者。所有患者均接受了AN+AD方案治疗：维布妥昔单抗（1.2 mg/kg），纳武利尤单抗（240 mg），多柔比星（25 mg/m²），达卡巴嗪（375 mg/m²）。所有药物均在每28天周期的第1天和第15天静脉给药。
研究结果令人鼓舞，充分证实了该组合方案的卓越疗效：
1. 客观缓解率（ORR）与完全缓解率（CR）
- 治疗结束时的客观缓解率（ORR）高达96%（95% CI，91.7%-98.6%）。这意味着绝大多数患者（几乎所有患者）的肿瘤都缩小了。
- 完全缓解率（CR）达到了92%（95% CI，86.0%-95.4%）。更令人欣喜的是，超过九成的患者在治疗结束后，影像学检查显示所有可测量的肿瘤病灶均完全消失。
- 即使是根据德国霍奇金研究组（GHSG）风险标准被判定为不利风险的患者，其完全缓解率也高达91%，与有利风险组的95%不相上下，这表明该方案对不同风险级别的患者均有效。
这些数据对于患者而言意义重大，高CR率预示着疾病得到了深度控制，是实现长期无病生存的基础。
2. 两年无进展生存期（PFS）与持续缓解时间（DOR）
中位随访时间为27.9个月（约2年3个月）后：
- 估计的两年无进展生存期（PFS）率高达97%（95% CI，92.0%-98.8%）。这意味着在接受治疗的患者中，有97%的人在两年内没有出现疾病进展或复发。这是一个非常高的PFS率，远超传统方案。对于患者来说，PFS越长，意味着他们可以拥有更长的、没有疾病困扰的高质量生活。
- 更值得注意的是，在疾病预后良好的患者中，未观察到任何疾病进展相关事件。即使是诊断时存在不利预后因素的患者，两年PFS也高达95%。
- 估计的两年持续缓解时间（DOR）为96%，两年时仍处于完全缓解的患者比例为96%。这说明一旦患者达到完全缓解，这种缓解状态能够持续相当长的时间，大大降低了早期复发的风险。
3. 总生存期（OS）
在中位随访30.9个月（约2年6个月）后，仅报告了一例总生存期事件。这名患者在治疗开始后215天因第二原发恶性肿瘤去世，而非霍奇金淋巴瘤进展导致。这进一步证明了AN+AD方案在控制霍奇金淋巴瘤方面的卓越能力，且不增加其他严重风险。对于癌症患者而言，总生存期是衡量治疗成功与否的最终标准，而这项研究显示出非常积极的总生存趋势。
研究的主要作者、麻省总医院淋巴瘤中心主任Jeremy Abramson博士及其团队指出：“SGN35-027研究的C部分结果表明，不含博来霉素和长春碱的维布妥昔单抗和纳武利尤单抗（AN+AD）组合方案，在非肿块性早期霍奇金淋巴瘤中表现出卓越的疗效和安全性，并有助于省略巩固性局部放射治疗（ISRT）。”他进一步强调，92%的完全缓解率和97%的24个月PFS率，且PFS率不受中期PET或基线风险状态影响，均是该方案的亮点。
安全性分析：低毒性，高耐受性
除了卓越的疗效，AN+AD方案在安全性方面也表现出色，这是它区别于传统化疗的关键优势之一：
1. 常见不良事件
任何级别与治疗相关的不良事件（TRAEs）在97%的患者中发生，其中34%的患者经历了3级或更高级别的TRAEs。最常见的任何级别TRAEs包括：
- 恶心（65%）
- 周围神经病变（47%）
- 疲劳（44%）
- 便秘（29%）
- 脱发（22%）
最常见的3级或更高级别TRAEs包括：
- 中性粒细胞减少（9%）
- 丙氨酸转氨酶（ALT）升高（6%）
- 天冬氨酸转氨酶（AST）升高（5%）
需要注意的是，这些副作用大多是可控的，并且相较于传统化疗方案，一些严重副作用的发生率显著降低。
2. 显著的安全性优势
- 无发热性中性粒细胞减少：原文明确指出“无发热性中性粒细胞减少发生”。发热性中性粒细胞减少是化疗最严重且可能危及生命的并发症之一，这一缺失极大地提高了治疗的安全性。这对于患者的预后和生活质量来说，无疑是一项巨大的改进。
- 低级别周围神经病变：由于剔除了长春碱，周围神经病变的发生率虽然仍有47%，但其级别较低。这意味着患者手脚麻木、疼痛的程度更轻，更容易管理，对生活的影响更小。
- 免疫介导不良事件：22%的患者出现了任何级别的治疗相关免疫介导不良事件，这在免疫治疗中是常见的，但通常可以通过适当的管理来控制。
因不良事件导致治疗中断的患者比例为10%，其中3%是由于丙氨酸转氨酶升高，1%是由于肺炎。这表明该方案的总体耐受性良好。
治疗意义与未来展望：为早期霍奇金淋巴瘤患者点亮希望
这项SGN35-027研究的结果，对早期经典型霍奇金淋巴瘤的治疗模式具有深远影响：
- 卓越的疗效与安全性平衡：AN+AD方案在不牺牲疗效的前提下，显著降低了传统化疗（如ABVD方案中的博来霉素和长春碱）的毒性，特别是避免了肺毒性和严重神经病变，且无发热性中性粒细胞减少，极大地提升了患者的治疗体验和生活质量。
- 有望避免巩固性放疗：研究结果提示，AN+AD方案可能使患者免于接受巩固性局部放射治疗（ISRT）。放疗虽然能提高局部控制率，但长期可能增加继发性恶性肿瘤和心脏疾病的风险。如果能有效避免放疗，将进一步改善患者的长期预后和生活质量。
- 为个性化治疗提供新选择：对于那些对传统化疗药物毒性敏感或不耐受的患者，AN+AD方案提供了一个非常有吸引力的替代方案。
- 推动新药组合研究：这项研究也为未来的淋巴瘤治疗研究提供了宝贵的经验，鼓励将更多创新药物与现有方案结合，以实现更优的治疗效果。
研究作者总结道：“未来可以考虑在早期经典型霍奇金淋巴瘤中评估AN+AD方案。高完全缓解率和持久的无进展生存期都凸显了该方案通过消除博来霉素和长春碱来减少传统化疗药物相关毒性的能力。”
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