小细胞肺癌（SCLC）：凶险的“肺癌之王”与治疗困境
对于许多癌症患者和家属来说，每一次医学研究的突破都意味着新的希望。今天，我们将深入探讨一项发表在国际顶级科学期刊《Nature》上的重磅研究，它可能彻底改变我们对“肺癌之王”——小细胞肺癌（SCLC）起源的传统认知，并为未来的治疗方向带来革命性的启示。小细胞肺癌是一种极具侵袭性的恶性肿瘤，约占所有肺癌病例的15%-20%。它以生长迅速、早期易发生远处转移为主要特征，导致患者预后极差，5年生存率通常低于7%。
与非小细胞肺癌（NSCLC）不同，SCLC的治疗进展在过去几十年中相对缓慢。尽管SCLC对初始的化疗和放疗高度敏感，但大多数患者很快就会出现复发，导致长期生存率不佳。 目前，铂类药物联合依托泊苷的化疗方案仍是SCLC的一线标准治疗。 近年来，免疫治疗的加入为广泛期SCLC患者带来了一线生机，但其获益仍有限，且并非对所有患者都有效。 因此，寻找更有效的治疗策略，尤其是针对复发性SCLC的方案，是当前医学界面临的巨大挑战。要攻克SCLC，我们首先需要更深入地理解它的“根源”——它究竟是如何产生的？
挑战经典：SCLC起源的传统认知与新发现
长期以来，医学界普遍认为小细胞肺癌起源于肺神经内分泌细胞（PNEC）。 肺神经内分泌细胞是支气管上皮中一群特殊的化学感觉细胞，它们表达ASCL1等转录因子，在正常的肺部生理功能中扮演着重要角色。 然而，这一传统理论在解释SCLC的某些特性，特别是其高度的肿瘤异质性（即肿瘤内部细胞的多样性）和谱系可塑性（即肿瘤细胞可以改变自身身份的能力）方面，显得力不从心。例如，在动物模型中，即使PNEC发生SCLC相关的基因突变，也难以完全复制出人类SCLC的所有亚型，尤其是预后最差的SCLC-P亚型。
正是为了解决这些未解之谜，杜克大学Trudy G. Oliver团队在2025年9月17日于《Nature》杂志在线发表了一项题为《Basal cell of origin resolves neuroendocrine–tuft lineage plasticity in cancer》的突破性研究。这项研究颠覆了我们多年的认知，它明确指出：基底细胞而非传统的肺神经内分泌细胞，可能才是小细胞肺癌以及其他神经内分泌簇状癌的真正起源。
基底细胞：被忽视的SCLC“幕后推手”？
什么是基底细胞？它在肺部扮演什么角色？
基底细胞是呼吸道上皮中的一种干细胞样细胞，它们紧贴基底膜排列，具有强大的增殖和分化能力。 在肺部受到损伤时，基底细胞能够分化成多种上皮细胞类型，包括纤毛细胞、杯状细胞，甚至可以分化为ASCL1阳性的PNEC和POU2F3阳性的簇状细胞。 这种多向分化的能力，使得基底细胞在肺部组织的修复和再生中发挥着关键作用。 它们就像肺部的“多面手”，能够根据需要“变身”成不同的细胞来修复受损区域。
研究如何揭示基底细胞的起源作用？
Oliver团队的研究采用了多种先进的SCLC基因工程动物模型，并通过单细胞克隆分析等高精尖技术，深入追踪了肿瘤细胞的起源和演变轨迹。 他们发现，由基底细胞起源的SCLC模型能够高度模拟人类SCLC的各种特征，包括神经内分泌簇状肿瘤的形成。更重要的是，这些基底源性SCLC模型能够产生传统PNEC起源模型难以产生的SCLC-P亚型。 这项研究的发现，为SCLC的起源提供了一个全新的视角，也解释了为什么SCLC会表现出如此复杂的异质性。
肿瘤异质性与谱系可塑性：SCLC治疗的“拦路虎”
肿瘤异质性：为何SCLC如此难以捉摸？
肿瘤异质性是指在同一个肿瘤内部，存在着基因、表型和行为各不相同的肿瘤细胞群体。 这种多样性使得SCLC像一个“千面人”，一部分细胞可能对某种治疗敏感，而另一部分则可能天然耐药。当敏感细胞被杀死后，耐药细胞就会趁机生长，导致肿瘤复发。 这也是SCLC治疗效果不佳、容易复发的重要原因之一。 想象一下，你正在用一种药攻击肿瘤，但肿瘤里有各种“变身”的细胞，有些细胞根本不怕你的药，甚至还能变成更厉害的“敌人”，这让治疗变得异常困难。
谱系可塑性：癌细胞的“变身”能力
谱系可塑性是指肿瘤细胞能够改变其分化状态和细胞身份的能力。 例如，一个神经内分泌特征的SCLC细胞，可能会在治疗压力下“变身”为非神经内分泌特征的细胞，从而逃避靶向治疗。 这项研究发现，基底细胞作为SCLC的起源，其本身就具有多向分化的潜能，这为SCLC细胞在肿瘤发展过程中展现出的高度可塑性提供了合理的解释。 这种“变身”能力使得癌细胞能够适应各种恶劣环境，包括药物的攻击，是癌症治疗失败和复发的重要原因。
深入解析：基底细胞如何驱动SCLC的发生发展？
研究团队通过对基底细胞源性SCLC的单细胞克隆分析，揭示了令人意想不到的转录状态，包括Atoh1+状态，以及神经内分泌簇状可塑性的谱系轨迹。 这意味着，从基底细胞开始，肿瘤细胞就可能沿着不同的路径演变，形成SCLC的各种亚型。
关键基因的协同作用
研究进一步指出，在基底细胞中，人类簇状SCLC中常见的遗传改变，如高水平的MYC表达、PTEN基因缺失以及ASCL1抑制，共同促进了簇状肿瘤的发生。
- MYC：这是一个重要的致癌基因，其高表达与多种肿瘤的发生发展密切相关，能够促进细胞的快速增殖。 在SCLC中，MYC的异常激活是常见的驱动因素之一。
- PTEN：这是一个重要的抑癌基因，它的缺失会导致细胞生长失控，促进肿瘤的发生和进展。 PTEN的缺失在许多难治性恶性肿瘤中都很常见。
- ASCL1：虽然PNEC通常表达ASCL1，但在这项研究中，ASCL1的“抑制”反而与簇状肿瘤的发生有关，这暗示了SCLC亚型之间复杂的调控网络。
这些基因的协同作用，使得基底细胞在发生癌变后，能够产生具有高度异质性和可塑性的SCLC肿瘤。
人类SCLC的转录组学证据
为了验证在动物模型中的发现，研究团队还对944例人类SCLC样本进行了转录组学分析。结果显示，人类SCLC中存在基底细胞样亚群和簇状离子细胞样状态，这些状态在癌症和正常的基底细胞损伤反应机制之间具有显著的保守性。 这进一步支持了基底细胞作为SCLC起源的假说，并表明这一机制在人类SCLC中同样存在。
对未来SCLC诊断与治疗的深远影响
这项研究的发现，对于我们理解和治疗小细胞肺癌具有里程碑式的意义：
1. 重新定义SCLC的起源与分类
如果基底细胞确实是SCLC的起源，那么传统的SCLC分类和诊断标准可能需要重新审视。 深入研究基底细胞向不同SCLC亚型分化的具体路径，将有助于我们更精准地识别和诊断不同类型的SCLC。
2. 靶向谱系可塑性，攻克治疗耐药
理解基底细胞如何驱动SCLC的谱系可塑性，为开发新型靶向治疗提供了全新思路。 未来的治疗可能不再仅仅针对肿瘤细胞的增殖，而是针对其“变身”的能力，阻止癌细胞在治疗压力下改变身份，从而克服治疗耐药性。例如，如果能找到抑制基底细胞向癌细胞转化的关键节点，就能从源头上阻断SCLC的发生。
3. 开发新型诊断生物标志物
基于基底细胞起源的理论，研究人员可以寻找与基底细胞癌变和分化相关的特异性生物标志物，用于SCLC的早期诊断、预后评估和治疗选择。 这将有助于医生更早地发现SCLC，并为患者制定更个性化的治疗方案。
4. 促进精准医疗的发展
随着对SCLC分子亚型和起源机制的深入理解，小细胞肺癌的精准医疗将成为可能。 针对不同起源细胞和分化路径的SCLC，采取不同的靶向策略，有望显著提高治疗效果，改善患者的生存预后。
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