对于癌症患者和家属而言，每一次新药的研发进展都承载着无限的希望。免疫疗法，特别是免疫检查点抑制剂，在多种癌症治疗中取得了突破性进展，让无数患者重获新生。然而，并非所有癌症都能对免疫疗法产生积极响应。今天，我们将深入探讨一项关于免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（商品名：可瑞达）在复发或转移性甲状腺髓样癌（Medullary Thyroid Carcinoma, MTC）患者中进行的II期临床试验结果。令人遗憾的是，这项研究未能达到预期目标，为这种罕见且复杂的癌症治疗带来了新的挑战和思考。MedFind一直致力于为患者和家属提供最新、最权威的抗癌资讯，帮助大家在抗癌路上做出明智选择。本文将详细解读这项研究的来龙去脉，帮助您全面了解甲状腺髓样癌的治疗现状和未来方向。
甲状腺髓样癌：一种“冷肿瘤”的深度解析
甲状腺髓样癌（MTC）是一种相对罕见的甲状腺癌，约占所有甲状腺癌的3-5%。它起源于甲状腺的滤泡旁C细胞，这些细胞负责分泌降钙素。与常见的甲状腺乳头状癌或滤泡状癌不同，MTC具有独特的生物学行为和遗传特征，其预后通常比分化型甲状腺癌更差，尤其是当疾病进展到复发或转移阶段时，治疗选择变得尤为有限。
什么是甲状腺髓样癌？
MTC的特点在于其能够分泌多种生物活性物质，其中最重要的是降钙素（Calcitonin）和癌胚抗原（Carcinoembryonic Antigen, CEA）。这两种物质在MTC患者体内水平通常会升高，因此常被用作诊断、监测疾病进展和评估治疗效果的肿瘤标志物。MTC可以分为两种类型：散发性（约占75%）和遗传性（约占25%）。遗传性MTC通常与RET原癌基因的种系突变有关，是多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2）综合征的一部分。了解MTC的遗传背景对于患者的家族筛查和早期干预至关重要。
现有治疗方案与局限性
对于局限性MTC，手术切除是主要的治疗手段，也是唯一可能治愈的方法。然而，一旦MTC发生局部复发或远处转移，其治疗就变得极具挑战性。传统的放疗和化疗对MTC的效果有限。近年来，多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的出现为晚期MTC患者带来了新的希望。目前，国际上批准用于治疗晚期MTC的靶向药物主要包括凡德他尼（Vandetanib）和卡博替尼（Cabozantinib）。这些药物通过抑制RET、VEGFR、EGFR等多个靶点，阻断肿瘤生长和血管生成，从而延缓疾病进展。例如，卡博替尼（点击查看购买渠道与价格）已被证实能显著延长晚期MTC患者的无进展生存期（PFS）。然而，这些靶向药物并非没有缺点，它们通常伴随着一系列副作用，如高血压、腹泻、手足综合征、疲劳等，部分患者还会出现耐药性，导致疾病再次进展。因此，医学界一直在积极探索新的治疗策略，以期为MTC患者提供更有效、更持久的治疗方案。
MTC之所以被称为“冷肿瘤”，是因为其肿瘤微环境中免疫细胞浸润较少，免疫抑制性细胞（如调节性T细胞、髓源性抑制性细胞）较多，肿瘤突变负荷（TMB）相对较低，导致肿瘤难以被免疫系统识别和攻击。这种“冷”的特性使得MTC对传统的免疫检查点抑制剂治疗反应不佳，这也是本次试验结果令人失望的根本原因之一。
免疫检查点抑制剂：理论与实践的碰撞
免疫检查点抑制剂的出现，无疑是肿瘤治疗领域的一场革命。它通过“解除刹车”的方式，重新激活患者自身的免疫系统来对抗肿瘤。然而，这种疗法并非万能，对于“冷肿瘤”的挑战依然存在。
帕博利珠单抗（可瑞达）的工作原理
帕博利珠单抗（Pembrolizumab），商品名为可瑞达（Keytruda），是一种PD-1（程序性死亡受体-1）抑制剂。PD-1是T细胞表面的一种免疫检查点蛋白，当它与肿瘤细胞表面的PD-L1（程序性死亡配体-1）结合时，会向T细胞发出“停止攻击”的信号，使T细胞失去活性，从而帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的监视和清除。帕博利珠单抗通过阻断PD-1与PD-L1的结合，解除T细胞的“刹车”，使其重新识别并攻击肿瘤细胞。这种机制在黑色素瘤、肺癌、肾癌等多种肿瘤中展现出卓越的疗效。
GI-6207：免疫预处理的尝试
由于MTC的“冷肿瘤”特性，研究人员一直在探索如何将其“加热”，使其对免疫检查点抑制剂敏感。GI-6207是一种基于酵母的抗原导向免疫疗法，它靶向癌胚抗原（CEA）。CEA在许多肿瘤中（包括MTC）表达升高，因此GI-6207旨在通过疫苗的形式，将CEA呈递给免疫系统，诱导产生针对CEA的特异性T细胞反应。研究人员的设想是，先使用GI-6207“唤醒”免疫系统，使其识别MTC细胞，然后再使用帕博利珠单抗“解除刹车”，进一步增强免疫反应，从而将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，提高免疫检查点抑制剂的疗效。这项II期临床试验正是基于这一创新理念而设计。
II期临床试验结果：为何希望落空？
这项II期临床试验（NCT03072160）旨在评估帕博利珠单抗在复发或转移性MTC患者中的疗效，并特别关注GI-6207预处理是否能增强其效果。然而，最终结果却令人失望。
研究设计与患者分组
这是一项开放标签、非随机的II期研究，共招募了17名复发或转移性MTC患者。研究将患者分为两个队列：队列1包括13名曾接受过GI-6207免疫疗法预处理的患者；队列2包括4名未接受过任何免疫疗法预处理的患者。所有参与者均接受标准剂量的帕博利珠单抗（200 mg，每3周静脉输注一次），治疗持续长达2年，或直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点是降钙素水平下降50%或更多，或影像学上出现部分/完全缓解。次要终点包括先前免疫疗法的影响、免疫反应、CEA和降钙素动力学变化以及安全性。
核心数据解读：疗效不佳的铁证
在本次研究中，最令人沮丧的结果是：所有17名患者均未观察到影像学上的客观缓解。这意味着没有患者的肿瘤在影像学上缩小达到部分缓解或完全缓解的标准。这对于一种旨在直接抗肿瘤的药物来说，是一个非常明确的负面信号。
- 无进展生存期（PFS）数据：在曾接受GI-6207预处理的13名患者中，中位PFS为210天（约7个月）。而在未接受预处理的4名患者中，中位PFS仅为55天（约1.8个月）。尽管预处理组的PFS略长，但与MTC现有靶向治疗（如卡博替尼可提供10-20个月的PFS）相比，这一数据仍然显得不足，且未能达到临床意义上的显著改善。PFS是指从治疗开始到疾病进展或死亡的时间，是衡量药物控制疾病能力的重要指标。
- 总生存期（OS）数据：在数据截止时，曾接受预处理组的2年总生存率（OS）为100%，而未接受预处理组为50%。OS是指从治疗开始到患者死亡的时间，是衡量药物延长患者生命能力的最重要指标。然而，需要特别指出的是，由于未预处理组的样本量极小（仅4名患者），这一OS数据极易受到偶然因素的影响，其统计学意义和临床代表性都非常有限，不能简单地认为预处理组的OS数据是帕博利布单抗的功劳。
- 生化标志物：研究进一步分析了生化标志物，结果显示，无论哪个队列，都没有患者的血清CEA或降钙素水平出现50%或以上的确认下降。由于CEA和降钙素是MTC的特异性肿瘤标志物，它们的水平没有显著下降，进一步证实了帕博利珠单抗未能有效抑制肿瘤的活性。
- 免疫细胞分析：在治疗3个月后，对患者外周血单核细胞（PBMCs）的分析也未发现免疫细胞亚群或活化标志物有显著变化。这表明帕博利珠单抗并未在这些患者体内诱导产生有效的全身性免疫反应，未能成功“唤醒”免疫系统去攻击MTC。
专家观点与“冷肿瘤”的挑战
正如研究人员Jaydira Del Rivero博士及其同事在文章中所写：“自从免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗舞台上崭露头角以来，响应者和非响应者之间存在着鲜明的对比。这激发了肿瘤学界将所谓的‘冷肿瘤变热’的渴望，并为那些对免疫检查点抑制剂无反应的患者带来临床益处。”本次试验结果再次强调了MTC作为“冷肿瘤”的顽固性，以及将“冷肿瘤变热”策略的复杂性和挑战性。尽管研究人员付出了努力，但目前的策略尚未能成功克服MTC的免疫抑制微环境。
安全性：帕博利珠单抗的已知风险
尽管疗效不佳，但研究中观察到的帕博利珠单抗的安全性特征与已知情况基本一致，且未出现新的安全信号。不良事件（AEs）主要为2级和3级，没有发生4级或5级毒性，这表明该药物的耐受性尚可。
- 2级不良事件包括：丙氨酸转氨酶升高（n=1）、中性粒细胞减少（n=1）、听力障碍（n=1）、疲劳（n=2）和皮疹（n=3）。这些通常是可控的，通过对症治疗或剂量调整可以得到缓解。
- 3级不良事件包括：急性肾损伤（n=1）、头痛（n=1）和皮疹（n=1）。3级不良事件通常需要更积极的干预，可能需要暂停或终止治疗。
总体而言，帕博利珠单抗的安全性在可接受范围内，但其在MTC中的疗效欠佳，使得其风险-收益比不再具有吸引力。
MedFind总结：甲状腺髓样癌的未来与患者选择
这项II期临床试验的结果明确指出，帕博利珠单抗在复发或转移性甲状腺髓样癌患者中未能显示出显著的临床益处，即使结合了CEA靶向疫苗GI-6207的预处理，也未能有效改善患者的治疗结局。这一结果无疑为MTC的免疫治疗探索蒙上了一层阴影，也再次提醒我们，不同癌症的生物学特性差异巨大，成功的治疗策略需要精准定制。
对于正在与甲状腺髓样癌抗争的患者和家属，请不要因此而感到绝望。医学的进步永无止境，虽然免疫检查点抑制剂在此次试验中表现不佳，但其他治疗路径仍在不断探索和优化中。目前，靶向治疗药物如卡博替尼（点击查看购买渠道与价格）仍然是晚期MTC的重要治疗选择，并且新的靶向药物和联合治疗方案也在持续研究中。我们鼓励患者积极与医生沟通，寻求多学科团队的诊疗意见，共同制定最适合自己的治疗方案。
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