肝细胞癌（HCC）是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其高复发率一直是临床治疗的巨大挑战。在手术切除或局部消融等根治性治疗后，许多患者仍面临肿瘤卷土重来的风险，因此，寻找有效的辅助治疗方案以降低复发、延长生存期，一直是医学界努力的方向。
免疫检查点抑制剂的出现为癌症治疗带来了革命性的变革，其中以PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Pembrolizumab，商品名：可瑞达）为代表的药物，在多种晚期癌症中展现出卓越疗效。因此，医学界对它在肝细胞癌辅助治疗中的潜力寄予厚望。然而，近期在2026年胃肠道癌症专题研讨会上公布的III期KEYNOTE-937临床试验结果，却给这一期待蒙上了一层阴影。这项研究显示，帕博利珠单抗作为肝细胞癌术后或局部消融后的辅助治疗，未能显著改善患者的无复发生存期（RFS）。
对于正在与肝癌抗争的患者及其家属而言，这一结果无疑带来了困惑和焦虑。究竟这项研究是如何进行的？它意味着什么？患者在未来又该如何选择治疗方案？MedFind致力于为癌症患者提供最新、最权威的抗癌资讯和药物信息。本文将作为一篇“百科全书式”的深度解读，为您详细剖析KEYNOTE-937研究的来龙去脉、核心数据、对临床实践的影响，并提供专业的建议，帮助您在复杂的治疗选择中找到方向。
肝细胞癌（HCC）的挑战：高复发率与辅助治疗的迫切需求
肝细胞癌：隐匿的杀手与复发魔咒
肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌中最常见的类型，占所有肝癌的75%-85%。它通常在慢性肝病（如乙肝、丙肝病毒感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝等）的基础上发展而来。由于肝脏的代偿功能强大，早期肝癌往往没有明显症状，许多患者确诊时已是中晚期。
即使患者幸运地在早期发现并接受了根治性治疗，如手术切除或局部消融（如射频消融、微波消融），肝癌的复发率依然居高不下。据统计，术后5年内，肝癌的复发率可高达50%-70%。这主要是因为肝癌细胞具有高度的侵袭性和转移潜力，即使肉眼可见的肿瘤已被清除，体内可能仍存在微小的、无法检测到的癌细胞残留，这些“漏网之鱼”便是日后复发的根源。
辅助治疗：打破复发魔咒的希望
为了降低术后复发率，延长患者的无病生存期和总生存期，医学界一直在探索各种辅助治疗方案。辅助治疗指的是在主要治疗（如手术）后进行的额外治疗，旨在清除体内可能残留的癌细胞，预防肿瘤复发。在肝细胞癌领域，传统的辅助治疗效果有限，因此，开发新型、高效的辅助治疗方案具有极其重要的临床意义。
近年来，免疫治疗的崛起为癌症治疗带来了新的曙光。以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂，通过“解除刹车”的方式，激活患者自身的免疫系统去识别并攻击癌细胞。在晚期肝癌的治疗中，免疫治疗已取得了显著的突破，因此，将其应用于辅助治疗阶段，以期预防复发，成为了研究的热点。
帕博利珠单抗（Keytruda）：免疫治疗的明星药物
什么是帕博利珠单抗？它如何抗癌？
帕博利珠单抗（Pembrolizumab），商品名为可瑞达（Keytruda），是一种人源化单克隆抗体，属于免疫检查点抑制剂中的PD-1（程序性死亡受体-1）抑制剂。它通过阻断PD-1与PD-L1（程序性死亡配体-1）之间的相互作用来发挥抗癌作用。
PD-1/PD-L1通路与免疫逃逸
正常情况下，人体免疫系统中的T细胞负责识别并清除病原体和癌细胞。然而，癌细胞非常“狡猾”，它们会利用PD-1/PD-L1通路来“伪装”自己，逃避免疫系统的攻击。具体来说：
- PD-1：存在于T细胞表面的一种受体，可以看作是T细胞的“刹车”。
- PD-L1：存在于癌细胞表面的一种配体，可以看作是癌细胞用来“踩刹车”的工具。
当癌细胞表面的PD-L1与T细胞表面的PD-1结合时，就会给T细胞发出一个“停止攻击”的信号，导致T细胞功能受抑制，无法有效杀伤癌细胞。这就是癌细胞实现免疫逃逸的关键机制。
帕博利珠单抗的作用机制
帕博利珠单抗的作用就是特异性地结合T细胞上的PD-1受体，阻止PD-L1与PD-1的结合。这样一来，T细胞的“刹车”就被解除了，重新恢复了活性，能够识别并攻击癌细胞。简单来说，帕博利珠单抗就像一个“钥匙”，解锁了T细胞的战斗力，让免疫系统重新启动对癌细胞的清除。
在多种癌症类型中，帕博利珠单抗已被证实能显著延长患者的生存期，包括黑色素瘤、肺癌、肾癌、头颈癌等。因此，将其应用于肝细胞癌的辅助治疗，以期在肿瘤复发前“清剿”残余癌细胞，是基于其成功经验的合理探索。
KEYNOTE-937研究：探索肝癌辅助治疗的新边界
研究背景与设计理念
鉴于肝细胞癌术后高复发率的严峻现实，以及帕博利珠单抗在其他癌症治疗中的成功经验，默沙东公司启动了KEYNOTE-937这项III期临床试验。该研究旨在评估帕博利珠单抗作为辅助治疗，在肝细胞癌患者完成根治性手术切除或局部消融并达到完全影像学缓解后，是否能有效降低复发风险，并延长生存期。
严格的入组标准，确保研究严谨性
KEYNOTE-937研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的试验，这意味着患者和医生都不知道接受的是帕博利珠单抗还是安慰剂，从而最大程度地避免了主观因素的干扰，保证了研究结果的客观性。研究纳入了至少18岁的、经病理确诊的肝细胞癌患者，这些患者在接受手术切除或局部消融后，必须达到完全影像学缓解（即影像学检查显示肿瘤已完全消失）。
此外，患者还需满足以下条件：
- ECOG体力状态评分为0或1分（表示患者身体状况良好，能进行日常活动）。
- Child-Pugh肝功能分级为A级（表示肝功能良好）。
研究排除了以下情况的患者：
- 过去6个月内有食管或胃静脉曲张出血史。
- 有临床表现的腹水。
- 入组前6个月内有临床诊断的肝性脑病。
这些严格的入组标准确保了研究人群的同质性，并排除了可能影响治疗效果和安全性的一些高风险因素。
治疗方案与研究分层
入组患者被1:1随机分配到两个治疗组：
- 帕博利珠单抗组：每3周静脉注射200 mg帕博利珠单抗。
- 安慰剂组：每3周静脉注射匹配的安慰剂。
治疗持续时间最长为1年，或直至疾病复发、出现不可接受的毒性、发生并发症或患者退出研究。为了进一步提高研究的科学性，患者在随机分组前还根据以下因素进行了分层：
- 地域：亚洲（不包括日本）与其他地区。
- 既往局部治疗：手术切除 vs 局部消融。
- 复发风险：中危 vs 高危 vs 极高危。
- 诊断时甲胎蛋白（AFP）水平：<200 ng/mL vs ≥200 ng/mL。
这些分层因素有助于平衡两组患者的基线特征，确保研究结果的可靠性。
主要终点与次要终点
KEYNOTE-937研究设立了两个共同主要终点：
- 无复发生存期（RFS）：由盲法独立中央评估（BICR）判定，衡量患者从随机分组到疾病复发或死亡的时间。
- 总生存期（OS）：衡量患者从随机分组到任何原因死亡的时间。
次要终点包括：
- 无远处转移生存期（DMFS）：由BICR或病理评估判定。
- 安全性。
RFS是评估辅助治疗效果的关键指标，因为它直接反映了治疗对预防肿瘤复发的有效性。OS则是衡量治疗最终能否延长患者生命的金标准。
研究结果深度解析：未达预期的RFS与未检验的OS
患者基线特征：两组高度均衡
在研究入组的959名患者中，帕博利珠单抗组有476人，安慰剂组有483人。两组患者的基线特征高度相似，这表明随机分组非常成功，排除了患者自身因素对结果的潜在影响。主要基线特征包括：
- 中位年龄：帕博利珠单抗组62岁，安慰剂组63岁。
- 性别：两组男性患者比例均约为79%-80%。
- 种族：亚洲患者占比均约为54%-56%。
- ECOG体力状态0分：两组均约为94%-95%。
- 乙肝病毒感染：两组均约为59%-60%。
- Child-Pugh A5分：两组均约为90%-93%。
- 既往局部治疗：两组均有约87%-88%的患者接受了手术切除。
- 疾病风险：两组高危疾病患者均约为71%-74%。
这些数据再次强调了研究设计的严谨性，为后续结果的解读奠定了基础。
无复发生存期（RFS）：未能达到主要终点
最受关注的RFS结果显示，帕博利珠单抗组（n=476）的中位RFS为46.7个月（95% CI，35.6-53.3），而安慰剂组（n=483）的中位RFS为45.5个月（95% CI，35.6-58.0）。
风险比（HR）为1.06（95% CI，0.88-1.26），P值为0.719。这意味着帕博利珠单抗组的复发风险甚至略高于安慰剂组，且统计学上无显著差异（P > 0.05）。
具体来看，24个月和48个月的RFS率在帕博利珠单抗组分别为63%和50%，在安慰剂组分别为61%和50%。两组数据几乎重叠，再次印证了帕博利珠单抗未能带来RFS的改善。
RFS的意义：RFS是衡量辅助治疗成功与否的关键指标之一。如果一种辅助治疗能够显著延长RFS，就意味着它能更长时间地阻止肿瘤复发，为患者争取宝贵的无病生存时间。KEYNOTE-937研究的RFS结果表明，帕博利珠单抗在此适应症上未能达到预期的治疗效果。
研究的主要作者Stephen Lam Chan教授在会议上明确指出：“由于RFS假设未达到，根据多重性检验原则，总生存期（OS）未进行统计学检验。”
总生存期（OS）：未进行正式统计学检验
总生存期（OS）是衡量癌症治疗效果的“金标准”，但根据KEYNOTE-937研究的统计学设计，只有在RFS达到统计学显著性改善的前提下，才会对OS进行正式的统计学检验。由于RFS未能达标，OS也就没有进行正式的统计学检验。
尽管如此，研究仍报告了两组的OS数据：两组的中位OS均未达到（NR；95% CI，NR-NR），风险比（HR）为1.08（95% CI，0.81-1.43）。24个月和48个月的OS率在帕博利珠单抗组分别为90%和79%，在安慰剂组分别为94%和81%。这些数据同样显示，两组在OS方面没有明显差异。
OS的意义：OS直接反映了治疗能否延长患者的生命。虽然未进行正式统计学检验，但观察到的OS数据与RFS结果一致，进一步支持了帕博利珠单抗作为肝细胞癌辅助治疗未能带来生存获益的结论。
无远处转移生存期（DMFS）：同样无显著差异
无远处转移生存期（DMFS）是另一个重要的次要终点，它衡量的是患者从随机分组到发生远处转移或死亡的时间。结果显示，两组的DMFS数据也高度相似：帕博利珠单抗组的中位DMFS未达到（NR；95% CI，58.7-NR），安慰剂组也未达到（NR；95% CI，59.0-NR），风险比（HR）为0.98（95% CI，0.77-1.24）。
24个月的DMFS率在帕博利珠单抗组为82%，安慰剂组为83%；48个月的DMFS率分别为71%和70%。这些数据再次确认了帕博利珠单抗在预防肝细胞癌远处转移方面也未能显示出优势。
DMFS的意义：DMFS反映了治疗对抑制肿瘤远处扩散的能力。肝癌的远处转移是导致患者预后不良的重要因素，如果辅助治疗能有效降低远处转移的风险，将对患者的长期生存产生积极影响。然而，KEYNOTE-937研究未能证明帕博利珠单抗在这方面的作用。
安全性数据：免疫治疗的副作用管理
总体不良事件（AEs）
安全性是任何药物评估中不可或缺的一部分。研究显示，帕博利珠单抗组（n=471）有91%的患者报告了任何级别的不良事件（AEs），而安慰剂组（n=482）为82%。两组中因AEs导致死亡的患者比例均为1%。
治疗相关不良事件（TRAEs）
治疗相关不良事件（TRAEs）更能直接反映药物本身的副作用。帕博利珠单抗组任何级别的TRAEs发生率为60%，而安慰剂组为35%。其中，3/4级TRAEs的发生率在帕博利珠单抗组为14%，安慰剂组为5%。
尽管帕博利珠单抗组的TRAEs发生率更高，但两组均无TRAEs导致死亡的病例。然而，因TRAEs导致治疗中断的患者比例在帕博利珠单抗组为10%，安慰剂组为1%。这表明帕博利珠单抗的副作用在一定程度上影响了患者的依从性，导致部分患者无法完成整个疗程。
免疫相关不良事件（irAEs）
作为免疫检查点抑制剂，帕博利珠单抗特有的副作用是免疫相关不良事件（irAEs），这是由于免疫系统被激活后，可能错误地攻击自身正常组织引起的。研究中，帕博利珠单抗组任何级别的免疫相关AEs和输注反应发生率为26%，而安慰剂组为7%。其中，3/4级irAEs在帕博利珠单抗组为7%，安慰剂组为1%。
常见的免疫相关不良事件可能包括：
- 免疫性肺炎：咳嗽、呼吸困难、胸痛。
- 免疫性结肠炎：腹泻、腹痛、便血。
- 免疫性肝炎：肝功能异常、黄疸。
- 免疫性内分泌疾病：甲状腺功能减退或亢进、肾上腺功能不全等。
- 免疫性皮炎：皮疹、瘙痒。
尽管这些副作用通常可以通过激素等药物进行管理，但仍需要患者和医生密切关注，及时发现并处理。
安全性总结：帕博利珠单抗作为辅助治疗，其安全性特征与已知免疫治疗药物的安全性谱一致，但相较于安慰剂，其不良事件（尤其是治疗相关和免疫相关不良事件）的发生率更高，提示患者在接受治疗时需权衡潜在获益与风险。
KEYNOTE-937研究的启示与对肝癌患者的意义
为何未能达到预期效果？
KEYNOTE-937研究的结果令人深思。尽管帕博利珠单抗在晚期肝癌治疗中已获批并显示出疗效，但在辅助治疗阶段却未能成功。这可能的原因有很多：
- 肿瘤微环境的差异：早期肝癌术后或消融后的肿瘤微环境可能与晚期肝癌不同，免疫抑制程度或免疫激活潜力存在差异。
- 残余病灶的负荷：辅助治疗旨在清除微小残余病灶，这些病灶的免疫原性可能较低，对免疫治疗的敏感性不如大块肿瘤。
- 患者选择：尽管研究对患者进行了严格筛选，但可能仍存在某些未知的生物标志物，可以预测哪些患者能从辅助免疫治疗中获益。
- 治疗时机：在肿瘤负荷极低的情况下，免疫系统可能已经处于相对“平静”的状态，需要更强的刺激或不同的策略才能被有效激活。
这一结果提醒我们，即使是“明星药物”，也并非适用于所有癌症类型的所有阶段。每一种治疗方案都需要经过严谨的临床试验验证，才能确定其真正的价值。
对肝癌患者的治疗选择意味着什么？
对于已经接受根治性治疗的肝细胞癌患者而言，KEYNOTE-937研究的结果意味着目前帕博利珠单抗不推荐作为常规辅助治疗方案。这并不代表免疫治疗在肝癌领域没有希望，而是提示我们需要更深入地研究，寻找更精准的治疗策略和更适合的患者群体。
目前，肝细胞癌术后或消融后的辅助治疗仍面临巨大挑战。患者应继续遵循医生的建议，定期进行复查，密切监测肿瘤复发情况。对于高危复发患者，可能需要考虑参与其他正在进行的临床试验，探索新的辅助治疗方案。
MedFind始终关注全球最新的抗癌研究进展，致力于为患者提供最准确、最及时的信息。我们理解患者在面对复杂医学信息时的焦虑与困惑。虽然帕博利珠单抗在辅助治疗中未达预期，但其他免疫治疗药物或联合治疗方案仍在探索中，未来仍有希望。
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