近年来，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点阻断（Immune Checkpoint Blockade, ICB）疗法，彻底改变了多种晚期癌症的治疗格局。然而，尽管ICB取得了惊人的成功，但其临床应用仍面临一个关键挑战：许多患者存在原发性或获得性耐药性，无法从治疗中获益。理解这些耐药机制，对于开发更有效的联合疗法至关重要。
一项由陆军军医大学卞修武等团队合作在《细胞研究》（Cell Research）上发表的重磅研究，揭示了肿瘤细胞免疫逃逸和ICB耐药的一个“非典型”机制。该研究意外地发现，肿瘤细胞表面的关键免疫抑制分子PD-L1，除了其经典的抑制T细胞活化功能外，还具有一种此前未知的“双重身份”——E3泛素连接酶活性。PD-L1利用这一活性，诱导β2-微球蛋白（β2m）泛素化并随后降解，从而显著降低肿瘤细胞表面主要组织相容性复合体I类（MHC-I）的水平，最终导致肿瘤细胞逃避CD8+ T细胞的识别和杀伤，引发对PD-1/PD-L1免疫治疗的抵抗。
一、免疫治疗的基石：PD-1/PD-L1阻断疗法
免疫检查点抑制剂通过解除肿瘤对免疫系统的“刹车”，使T细胞重新获得识别和攻击癌细胞的能力。PD-1（程序性死亡受体-1）及其配体PD-L1（程序性死亡配体-1）轴是其中最著名的检查点。当PD-L1在肿瘤细胞表面高表达时，它与T细胞上的PD-1结合，向T细胞发出“我是自己人”的信号，导致T细胞失活，即免疫逃逸。
抗PD-1或抗PD-L1药物的作用就是阻断这种信号通路，重新激活T细胞。然而，临床数据显示，即使在PD-L1高表达的肿瘤中，仍有大量患者对ICB治疗不敏感（原发性耐药），或在初始有效后病情复发（获得性耐药）。迄今为止，大多数已知的耐药机制主要集中在外部因素，例如T细胞浸润不足、其他免疫抑制细胞的参与，或PD-L1以外的其他检查点通路激活。而这项新研究则深入挖掘了PD-L1本身的内在功能。
二、肿瘤免疫识别的关键：MHC-I与β2m
要理解PD-L1的新功能，我们首先需要了解肿瘤细胞是如何被免疫系统识别的。
1. MHC-I：T细胞的“身份证”识别系统
主要组织相容性复合体I类（MHC-I）分子是适应性免疫系统中的核心组件。它们存在于几乎所有有核细胞的表面，主要负责呈递细胞内部产生的抗原肽，包括由体细胞突变产生的肿瘤特异性新抗原（Neoantigens）。
CD8+ 细胞毒性T淋巴细胞（CTL）通过其T细胞受体（TCR）识别MHC-I呈递的抗原肽复合物。如果TCR识别到“非我”或“异常”的抗原（如肿瘤新抗原），T细胞就会被激活，触发信号通路，最终消灭恶性细胞。因此，MHC-I分子在肿瘤抗原呈递中的表达水平和功能完整性，是决定CD8+ T细胞能否有效识别和杀伤肿瘤的关键。
2. β2m：MHC-I的稳定基石
MHC-I分子由两条链组成：重链（α链）和轻链，其中轻链就是β2-微球蛋白（β2m）。β2m对于MHC-I分子的正确折叠、稳定性和最终在细胞表面的表达至关重要。没有β2m，MHC-I重链就无法稳定地呈现在细胞表面。
大量的临床和基础研究已经证实，β2m的遗传缺陷（如纯合子截断突变或缺失）会导致肿瘤细胞表面MHC-I水平显著下降甚至消失。这种“隐身”机制使得肿瘤细胞成功逃避CD8+ T细胞的监视，从而成为癌症免疫治疗耐药的重要原因。例如，在黑色素瘤和肺癌患者中，B2M基因的丢失与对PD-1阻断治疗的获得性耐药密切相关。
三、PD-L1的意外发现：E3泛素连接酶活性
传统上，PD-L1被认为是一个跨膜蛋白，通过与PD-1结合发挥信号传导作用。然而，陆军军医大学团队的研究揭示了PD-L1的另一个令人惊讶的功能：它本身可以作为一个E3泛素连接酶。
1. 什么是E3泛素连接酶？
泛素化是一种重要的蛋白质翻译后修饰过程。它就像给蛋白质贴上一个“标签”。E3泛素连接酶是泛素化级联反应中的最后一环，负责识别特定的底物蛋白质，并将泛素分子连接到这些底物上。这个泛素标签通常是蛋白质被蛋白酶体（细胞内的“垃圾处理器”）降解的信号。
2. PD-L1如何“标记”β2m？
该研究发现，PD-L1能够直接与β2m相互作用。利用其内在的E3泛素连接酶活性，PD-L1将泛素分子连接到β2m上，即诱导β2m发生泛素化。被泛素化的β2m随后被蛋白酶体识别并迅速降解。
由于β2m是MHC-I稳定表达所必需的轻链，β2m的降解直接导致了MHC-I分子在肿瘤细胞表面的表达受损或缺失。MHC-I的减少，使得CD8+ T细胞无法识别肿瘤抗原，从而促进了肿瘤的免疫逃逸。
关键结论： PD-L1不仅通过PD-1信号通路抑制T细胞活性，还通过降解β2m/MHC-I来物理性地“隐藏”肿瘤细胞，这是一种更深层次、更内在的免疫抑制机制。这种机制在基础β2m表达较低的肿瘤中尤为显著，解释了部分患者对ICB治疗效果不佳的原因。
文章模式图（图源自Cell Research）
四、MHC-I缺陷在多种癌症中的耐药表现
MHC-I缺陷导致的免疫逃逸并非孤立现象，在多种癌症中都有体现，这进一步凸显了PD-L1/β2m轴的重要性。
1. 实体瘤中的MHC-I丢失
在胰腺导管腺癌（PDAC）等难治性实体瘤中，MHC-I分子可能被选择性地靶向自噬-溶酶体降解通路。研究表明，抑制这种降解通路可以与双重ICB治疗协同作用，增强抗肿瘤免疫反应。
2. 血液肿瘤（AML）的机制探索
在急性髓性白血病（AML）中，也有类似的MHC-I降解机制被发现。例如，SUSD6蛋白与TMEM127和MHC-I形成复合物，募集WWP2（另一种E3泛素连接酶）参与MHC-I的泛素化和溶酶体降解。这被认为是AML中关键的免疫逃逸机制之一。
此外，MHC-I基因的转录抑制（表观遗传沉默，如通过PRC2复合物介导）也与免疫检查点抑制剂的耐药性有关。这些多样的机制都指向一个核心问题：如何维持MHC-I在肿瘤细胞表面的稳定表达，以确保T细胞能够“看到”并攻击癌细胞。
五、克服耐药性的潜在治疗靶点
这项关于PD-L1新功能的发现，为解决免疫检查点阻断耐药性提供了全新的思路和潜在的治疗靶点。
1. 靶向PD-L1的E3连接酶活性
如果能够特异性地破坏PD-L1的E3泛素连接酶活性，或者干扰PD-L1与β2m之间的相互作用，就可以阻止β2m的降解，从而促进MHC-I的表达。
研究团队在实验中证实，破坏肿瘤细胞中PD-L1的E3泛素连接酶活性，或干扰PD-L1 -β2m相互作用，能够显著促进MHC-I表达，增强肿瘤内CD8+ T细胞的浸润，并显著提高PD-L1阻断治疗的疗效。这意味着，未来可以开发出针对PD-L1 E3连接酶位点的小分子抑制剂，将其与现有的PD-1/PD-L1抗体联用，以达到协同增效、克服耐药的目的。
2. 联合治疗策略的优化
对于那些基础β2m表达较低、或MHC-I呈递功能受损的肿瘤类型，单纯的PD-1/PD-L1阻断效果往往不佳。新的研究提示，在这些患者中，可能需要结合能够上调MHC-I表达的药物（例如，某些表观遗传调控剂），或者结合抑制β2m降解通路的药物，与ICB疗法进行联合。这种基于机制的联合治疗策略，有望将更多“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，扩大免疫治疗的受益人群。
六、对癌症患者的意义与获取最新治疗信息
这项研究虽然是基础科学发现，但其临床意义深远。它不仅加深了我们对肿瘤免疫逃逸复杂性的理解，更重要的是，它指明了一条克服免疫治疗耐药的新路径。
对于正在接受或考虑接受免疫检查点阻断治疗的癌症患者及其家属而言，了解这些前沿研究至关重要。耐药性是长期治疗中难以避免的挑战，但科学界正在不断探索新的解决方案。
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总结而言，PD-L1的“非典型免疫抑制功能”——即通过E3连接酶活性降解β2m/MHC-I——是癌症免疫逃逸和ICB耐药的关键机制。未来针对PD-L1 -β2m轴的靶向干预，有望成为提高免疫治疗疗效、改善患者预后的重要突破口。
