肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, 简称HCC）是全球范围内发病率和死亡率均位居前列的恶性肿瘤，尤其在亚洲地区负担沉重。尽管近年来医学界在HCC的治疗上取得了显著进展，特别是以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫疗法，已成为晚期HCC的一线标准治疗方案，但现实情况依然严峻：大约有三分之二的患者无法从现有免疫疗法中获得持久的临床益处，面临原发性或继发性耐药的挑战。这凸显了开发全新、高效、精准治疗策略的紧迫性。
HCC的治疗困境，很大程度上源于其高度的肿瘤异质性、复杂的肿瘤免疫微环境（TME），以及缺乏有效的预测性生物标志物和精准治疗靶点。为了克服这些障碍，科学家们正将目光投向细胞内那些曾经被忽视的分子，其中，环状RNA（circular RNA, 简称circRNA）作为一种结构独特、功能多样的内源性非编码RNA分子，在癌症研究领域引起了广泛关注，被视为未来肝细胞癌治疗中潜在的新兴靶点。
一、肝细胞癌治疗的现状与免疫耐药的挑战
在过去的十年中，晚期HCC的系统治疗经历了从传统化疗到靶向治疗（如索拉非尼、仑伐替尼），再到免疫治疗的重大转变。免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）通过解除肿瘤对免疫系统的“刹车”，重新激活T细胞对肿瘤的杀伤作用，为部分患者带来了长期生存的希望。然而，免疫治疗并非万能药。
1. 免疫治疗效果不佳的原因
为什么大多数HCC患者对免疫治疗反应不佳或最终产生耐药？主要原因集中在以下几个方面：
- “冷肿瘤”微环境： 许多HCC肿瘤属于“冷肿瘤”，即肿瘤内部缺乏足够的免疫细胞（如细胞毒性T淋巴细胞）浸润。TME中抑制性细胞（如髓源性抑制性细胞MDSCs、调节性T细胞Tregs）和抑制性分子过多，形成免疫抑制屏障。
- 肿瘤异质性： HCC肿瘤细胞在基因突变、代谢状态和抗原表达上存在高度差异，使得单一的免疫疗法难以覆盖所有癌细胞。
- 缺乏有效预测标志物： 尽管PD-L1表达被用作某些癌症的预测指标，但在HCC中，其预测价值有限，导致难以筛选出最可能获益的患者。
因此，要提高HCC的治疗效果，关键在于找到能够重塑TME、打破免疫抑制或作为精准靶向的新分子。
二、环状RNA（circRNA）：癌症研究领域的新星
环状RNA（circRNA）是一类特殊的内源性非编码RNA分子。它们在结构和功能上与我们熟知的线性RNA（如信使RNA mRNA）有着本质的区别。
1. circRNA的独特结构与稳定性
传统的线性RNA在细胞内通常具有5’端帽子和3’端多聚腺苷酸尾（Poly-A尾）。然而，环状RNA是由前体mRNA通过一种特殊的“反向剪接”过程形成的共价闭合环状结构。这种闭合的环形结构赋予了circRNA极强的稳定性：
- 抵抗降解： 由于缺乏开放的末端，circRNA对细胞内的核酸外切酶降解具有更强的抵抗力。这意味着它们的半衰期显著长于线性RNA，使其在细胞内积累，更容易发挥持久的调控作用。
- 高丰度： circRNA在许多细胞类型中表达丰度很高，并且具有组织和疾病特异性，使其成为理想的生物标志物和治疗靶点。
2. circRNA在细胞中的多重功能机制
最初，circRNA被错误地认为是基因剪接过程中的“副产物”。但现在研究证实，它们通过多种机制在细胞生理和病理过程中发挥关键作用，尤其是在癌症的发生和发展中：
- 微小RNA海绵（miRNA Sponge）： 这是circRNA最经典的功能。circRNA可以结合并吸附大量的微小RNA（miRNA），从而解除miRNA对下游靶向信使RNA（mRNA）的抑制作用，间接调节基因表达。例如，某些circRNA通过吸附抑制肿瘤的miRNA，促进肿瘤生长。
- 结合蛋白质： circRNA可以直接结合特定的蛋白质，改变这些蛋白质的活性、定位或稳定性，从而参与信号传导通路。
- 调节转录和剪接： 少数circRNA可以进入细胞核，与转录因子相互作用，影响基因的转录过程。
- 翻译成蛋白质： 虽然大多数circRNA被认为是“非编码”的，但少数circRNA含有内部核糖体进入位点（IRES），可以在不依赖5’端帽子的前提下，指导核糖体翻译出新的多肽或蛋白质。这些新产生的蛋白质可能具有强大的致癌或抑癌作用。
三、环状RNA在肝细胞癌中的异常表达与致病机制
在肝细胞癌中，大量的研究发现特定的circRNA存在异常表达。这些异常表达的circRNA通过上述机制，深度参与了HCC的多个关键病理过程，包括细胞增殖、凋亡抵抗、血管生成、侵袭转移以及最重要的——免疫逃逸。
1. circRNA与肿瘤免疫微环境（TME）的调控
circRNA在HCC中的核心价值在于其对TME的复杂调控作用。TME是肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞和细胞外基质构成的复杂生态系统，直接决定了免疫治疗的成败。circRNA通过以下方式影响TME：
- 调控免疫细胞浸润与功能： 某些致癌性circRNA可以促进抑制性免疫细胞（如Tregs和MDSCs）向肿瘤区域聚集，同时抑制效应T细胞（如CD8+ T细胞）的活性。例如，通过miRNA海绵机制，circRNA可能上调某些免疫检查点分子或炎症因子的表达，使T细胞“失能”。
- 影响肿瘤细胞的免疫原性： circRNA可以调节肿瘤细胞表面抗原的表达或干扰肿瘤细胞的代谢途径，使其更难被免疫系统识别和清除。
- 介导免疫检查点抑制剂（ICI）耐药： 临床前研究表明，特定的circRNA高表达与HCC对PD-1/PD-L1抑制剂的耐药性密切相关。通过靶向这些circRNA，理论上可以重新“激活”肿瘤对免疫治疗的敏感性。
理解这些分子机制，为开发针对免疫耐药的联合治疗方案提供了新的思路。如果患者正在面临复杂的治疗选择或对现有药物的疗效存在疑问，可以通过专业的AI辅助问诊服务，获取个性化的治疗方案解读和建议。
四、基于环状RNA的未来治疗策略展望
鉴于circRNA在HCC发生发展中的关键作用，以及其结构上的高稳定性，使其成为极具吸引力的治疗靶点。未来的研究和临床转化主要集中在以下几个方向：
1. circRNA作为诊断和预后生物标志物
由于circRNA在血液、尿液等体液中稳定存在且具有疾病特异性，它们有望成为HCC早期诊断和预后评估的非侵入性液体活检标志物。通过检测特定circRNA的水平，可以更早地发现HCC，并预测患者对特定治疗（如免疫治疗）的反应。
2. 直接靶向circRNA的治疗方法
开发直接针对致癌性circRNA的药物是未来的主要方向。这可以通过以下技术实现：
- 反义寡核苷酸（ASOs）： 设计与致癌性circRNA互补的ASOs，使其结合circRNA并诱导其降解，或阻止其发挥miRNA海绵功能。
- siRNA/shRNA： 利用RNA干扰技术，特异性地沉默circRNA的表达。
- 基因编辑技术： 利用CRISPR/Cas系统等技术，在基因组层面阻止circRNA的生成。
这些策略旨在从根本上消除或抑制驱动肿瘤生长的关键分子。然而，如何将这些核酸药物高效、安全地递送到肝脏肿瘤细胞内，是目前药物开发面临的主要挑战。
3. 结合现有疗法克服耐药
最具临床潜力的应用是利用circRNA靶向治疗来增强现有标准疗法的效果，尤其是克服免疫检查点抑制剂的耐药性。
- circRNA抑制剂 + ICI： 通过抑制介导免疫逃逸的circRNA，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，从而提高免疫检查点抑制剂的反应率和持久性。
- circRNA抑制剂 + 靶向药： 联合使用，以同时阻断肿瘤增殖信号和免疫抑制通路。
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五、总结与患者启示：积极寻求多学科治疗
环状RNA的研究代表了癌症治疗领域的一个令人兴奋的前沿。虽然目前大多数关于circRNA的研究仍处于实验室和临床前阶段，尚未转化为广泛应用的临床药物，但它们为解决肝细胞癌治疗中的核心难题——免疫耐药和缺乏有效靶点——提供了明确的方向。
对于正在与HCC抗争的患者及其家属，我们应保持审慎的乐观。这意味着：
- 积极参与多学科讨论： 确保您的治疗方案是基于最新的权威指南和个体化评估。
- 关注临床试验： 如果标准治疗效果不佳，可以咨询医生是否有相关的临床试验机会，尤其是针对新型靶点（如circRNA相关通路）或联合疗法的试验。
- 了解药物获取渠道： 随着新药和创新疗法的不断涌现，有时患者可能需要获取尚未在国内上市的药物。了解国际抗癌药品代购与国际直邮服务，可以作为获取前沿治疗选择的途径之一。
总而言之，环状RNA的研究正在揭示HCC复杂的分子机制，有望在未来提供更精准、更有效的治疗手段，特别是通过重塑肿瘤免疫微环境，克服免疫治疗的瓶颈，为晚期肝细胞癌患者带来新的生存希望。
