低突变肿瘤的免疫治疗困境：NeoViron带来新希望
在肿瘤免疫治疗领域，免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1药物）已彻底改变了许多高肿瘤突变负荷（TMB）癌症的治疗格局，例如黑色素瘤和非小细胞肺癌。然而，对于肿瘤突变负荷较低的实体瘤，如肝内胆管癌（CCA）、胰腺癌等，由于其有限的免疫原性，免疫治疗的疗效往往不尽人意，患者的治疗选择极为有限。如何“唤醒”这些“冷肿瘤”，使其对免疫疗法敏感，是当前癌症研究面临的重大挑战。
近期，复旦大学附属华山医院钦伦秀、苏英晗以及徐州医科大学、海军军医大学国家肝癌科学中心苏长青团队合作，在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了一项突破性研究，介绍了一种新型多功能溶瘤腺病毒平台——NeoViron。该平台通过精确扩增肿瘤细胞内的新抗原表达，并结合树突状细胞生长因子Flt3L，显著增强了低突变负荷肿瘤的免疫原性，并与抗PD-1疗法产生了强大的协同作用，为肝内胆管癌等难治性癌症提供了有前景的治疗策略。
免疫治疗的基石：新抗原与肿瘤突变负荷（TMB）
要理解NeoViron的作用机制，首先需要了解新抗原和TMB的概念。
新抗原：免疫系统的“身份识别码”
新抗原（Neoantigens）是肿瘤细胞特有的蛋白质片段，主要由体细胞突变产生。它们被宿主免疫系统识别为“非自身”的异物，并通过主要组织相容性复合体（MHC）分子呈递给T细胞，从而激活特异性的抗肿瘤T细胞反应。
与肿瘤相关抗原（TAAs）不同，新抗原在正常组织中不存在，这意味着基于新抗原的疗法可以逃避中枢免疫耐受，最大限度地减少对健康组织的脱靶效应，是实现个性化癌症免疫治疗的关键。
低TMB肿瘤：免疫治疗的“盲区”
肿瘤突变负荷（TMB）是指肿瘤细胞基因组中体细胞非同义突变的数量。TMB越高，产生的新抗原越多，肿瘤的免疫原性越强，患者对免疫检查点抑制剂的反应通常也越好。
然而，对于TMB较低的癌症，如胆管癌（CCA）和胰腺癌，由于新抗原多样性不足和抗原呈递效率低下，导致T细胞激活受限，肿瘤免疫微环境（TME）表现为“冷”状态，对免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效反应有限。此外，抗原递呈途径受损、T细胞被肿瘤免疫屏障排斥以及T细胞衰竭，都是导致新抗原治疗在低TMB癌症中失败的重要因素。
NeoViron平台的设计与创新机制
针对低TMB肿瘤的固有缺陷，研究团队设计了NeoViron——一种多功能溶瘤腺病毒（OAV）平台，旨在克服传统新抗原疫苗在低免疫原性肿瘤中的局限性。
1. 溶瘤病毒（OVs）：双重抗癌利器
溶瘤病毒是一种经过基因工程改造的病毒，能够选择性地在肿瘤细胞中复制，并最终导致肿瘤细胞裂解（溶解细胞）。这种溶解作用不仅直接杀伤肿瘤细胞，还会诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放出大量的肿瘤相关抗原和危险信号，从而将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。
研究人员采用了一种经过优化的溶瘤腺病毒载体，通过基因开关设计，使其能在缺氧的肿瘤微环境中选择性地限制病毒复制，同时通过加入嵌合Ad5/Ad11纤维旋钮，提高了对多种癌症的感染效率。这种OAVs介导的新抗原递送被假设能够克服传统免疫疗法在低TMB肿瘤中的局限性。
2. 核心组件：新抗原与Flt3L的协同作用
NeoViron平台包含两个关键的协同成分：
- 串联迷你基因编码验证的新抗原：通过溶瘤病毒载体，将编码新抗原的基因片段直接递送到肿瘤细胞内，并在肿瘤细胞中准确、高效地扩增新抗原的表达。与传统的合成长肽（SLP）疫苗相比，这种体内扩增的方式被证明效果更佳。
- Flt3L（Fms样酪氨酸激酶3配体）：Flt3L是一种树突状细胞（DC）生长因子。树突状细胞是专业的抗原呈递细胞（APC），对抗原交叉呈递至关重要。Flt3L的表达能够促进肿瘤内常规1型树突状细胞（cDC1s）的扩增和成熟。cDC1s是启动细胞毒性T淋巴细胞（CTL）反应的关键细胞。
这种组合方法使NeoViron能够与四种互补的抗肿瘤机制协同作用：
- 直接递送新抗原，增强肿瘤细胞的免疫原性。
- 病毒溶瘤，通过细胞裂解产生原位抗原库。
- Flt3L表达，促进cDC1扩增，增强抗原呈递。
- 病毒诱导的炎症反应，重塑免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。
NeoViron在肝内胆管癌模型中的疗效数据
研究人员在肝内胆管癌（CCA）动物模型中对NeoViron进行了验证。CCA是一种预后极差的恶性肿瘤，且通常具有低TMB特征，是极具挑战性的治疗对象。
显著抑制肿瘤生长与转移
实验结果显示，在肝内胆管癌动物模型中，NeoViron单药治疗即可显著抑制肿瘤的生长，并有效阻止肿瘤转移。这一效果优于单纯的新抗原疫苗接种。
更重要的是，当NeoViron与抗PD-1免疫检查点抑制剂联合使用时，治疗效果得到进一步增强，能够更有效地根除实体肿瘤。这表明NeoViron成功地将“冷”的胆管癌肿瘤转化为对免疫检查点抑制剂敏感的“热”肿瘤。
免疫机制的深度解析
机制研究揭示了NeoViron如何重塑肿瘤免疫微环境：
- 增强细胞毒性T细胞活性：NeoViron显著增强了CD8+ T细胞的细胞毒性，这是清除肿瘤细胞的主要力量。
- 促进免疫记忆：该疗法促进了CD69+ CD8+ 组织驻留记忆T细胞（TRM）和TCF1+ CD8+ 干细胞样T细胞的扩增。TRM细胞负责在肿瘤部位长期驻留并提供快速的保护性免疫反应；而干细胞样T细胞则负责维持T细胞库的长期存活和增殖，对于建立持久的抗肿瘤免疫和免疫记忆至关重要。
- 协同作用：联合抗PD-1治疗进一步增强了组织驻留记忆T细胞的细胞毒性，从而实现对实体肿瘤的彻底清除。
这些发现有力地证明了NeoViron通过增加新抗原表达和抗原呈递效率，能够有效地使低突变肿瘤对免疫治疗敏感。
溶瘤病毒与新抗原疫苗的融合趋势
NeoViron的研究成果代表了新抗原疫苗和溶瘤病毒这两种新兴免疫疗法融合的最新方向。
传统新抗原疫苗的局限性
目前采用合成长肽（SLP）、mRNA和DNA疫苗的平台，在治疗高TMB的恶性肿瘤（如黑色素瘤、非小细胞肺癌和结直肠癌）中已显示出临床疗效。然而，它们在低TMB癌症中的治疗潜力受到限制，主要原因在于抗原多样性不足和抗原呈递效率次优。
溶瘤病毒作为递送载体的优势
溶瘤病毒作为递送载体，具有独特的优势：
- 高效递送与扩增：病毒在肿瘤细胞内复制，可以实现治疗有效载荷（如新抗原基因）的准确递送和转基因的扩增，确保新抗原的高水平表达。
- 重编程TME：男人>OVs诱导的免疫原性细胞死亡和炎症反应，能够有效地重塑免疫抑制性的肿瘤微环境，为后续的T细胞浸润和激活创造条件。
临床上已有一些成功的溶瘤病毒案例，例如用于治疗肝细胞癌的VG161（一种工程溶瘤HSV），以及用于治疗转移性癌症的NDV-GT（携带异种抗原的重组NDV），这些都验证了病毒治疗在肝癌等实体瘤治疗中的巨大潜力。对于正在寻求最新抗癌药物和前沿治疗方案的患者，可以通过 MedFind 平台 了解国际药物代购与直邮服务，确保及时获取所需药物。
NeoViron对患者的潜在意义与展望
NeoViron的成功概念验证，为那些对现有免疫检查点抑制剂不敏感的低TMB癌症患者带来了新的希望。
潜在的适用人群
这项研究虽然目前处于临床前阶段，但其设计理念具有广泛的应用前景。未来，该平台可能适用于多种低TMB的实体瘤，包括：
- 肝内胆管癌（CCA）
- 胰腺癌
- 部分胃癌
- 部分前列腺癌
这些癌症类型通常对传统免疫疗法反应较差，NeoViron的出现有望打破这一僵局，实现更有效的个性化治疗。
个性化治疗的未来
新抗原疫苗的核心在于“个性化”，即根据患者肿瘤的突变特征定制新抗原。NeoViron作为一种通用平台，可以根据患者肿瘤模型中验证的新抗原进行定制化编码，使其成为实体瘤个性化治疗的通用平台。
此外，其与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）的良好兼容性，预示着其具有广泛的治疗协同潜力，可以作为联合治疗方案中的重要组成部分。癌症治疗方案复杂多变，患者和家属可以通过 MedFind 的 AI 辅助问诊服务，获取专业的药物信息和治疗方案解读。
获取前沿治疗信息的重要性
随着 NeoViron 等创新疗法的推进，未来低突变肿瘤患者将有更多选择。了解这些前沿研究和药物的审批进度，是制定个性化治疗策略的关键。患者和家属应持续关注国际医学研究动态，并咨询专业的医疗机构，以评估自身是否适合参与相关的临床试验或获取最新的治疗药物。了解海外用药选择和 国际药物获取渠道，能够帮助患者在关键时刻抓住治疗机会。
总结
复旦大学等团队合作研发的NeoViron平台，巧妙地结合了溶瘤腺病毒的高效递送能力和新抗原、Flt3L的免疫激活特性，成功解决了低突变负荷肿瘤免疫原性不足的难题。通过增强抗原呈递和T细胞浸润，并与抗PD-1疗法协同作用，该平台在肝内胆管癌模型中展示了强大的抗肿瘤和抗转移效果。这项研究不仅为难治性实体瘤的免疫治疗开辟了新的道路，也再次强调了多学科交叉创新在癌症治疗领域中的巨大潜力。
