引言：Palazestrant (OP-1250)——新一代口服SERD/CERAN的希望
对于雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的晚期或转移性乳腺癌患者而言，内分泌治疗是基石。然而，随着疾病进展，患者往往会对标准治疗（如CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗）产生耐药性，此时急需新的、有效的治疗策略。Palazestrant（OP-1250）正是在这一背景下脱颖而出，它是一种新型的口服完全雌激素受体拮抗剂（CERAN）和选择性雌激素受体降解剂（SERD）。
根据早期令人鼓舞的I/II期临床研究（NCT04505826）结果，Palazestrant单药治疗已正式进入关键性的III期OPERA-01试验（NCT06016738），旨在进一步评估其在ER+、HER2-晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。这种双重作用机制（CERAN和SERD）的口服药物，被寄予厚望，希望能够比传统的标准治疗（SOC）提供更有效的雌激素信号通路干扰，从而为内分泌治疗耐药的患者带来新的选择。
晚期ER+ HER2-乳腺癌的治疗挑战与口服SERD的地位
ER+ HER2-乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型。一线治疗通常采用CDK4/6抑制剂（如哌柏西利、瑞柏西利或阿贝西利）联合芳香化酶抑制剂或氟维司群。尽管这些联合疗法显著延长了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），但几乎所有患者最终都会面临耐药问题。
在耐药机制中，雌激素受体（ER）信号通路的持续激活，尤其是ER基因（ESR1）的突变，是主要的驱动因素之一。ESR1突变会导致ER结构发生变化，使其在没有雌激素的情况下也能持续激活，从而对传统的内分泌药物（如芳香化酶抑制剂和选择性雌激素受体调节剂/SERM）产生抵抗。
传统的SERD药物，如氟维司群（Fulvestrant），需要肌肉注射，且生物利用度受限。因此，开发具有更好药代动力学特征、能够完全降解ER、且方便患者使用的口服SERD成为研究热点。Palazestrant作为新一代口服SERD/CERAN，其优势在于：
- 口服给药： 极大地提高了患者的依从性和便利性。
- 双重机制（CERAN/SERD）： 既能拮抗ER活性，又能有效降解ER蛋白，有望更彻底地阻断雌激素信号。
- 针对ESR1突变： 临床前和早期临床数据显示，它对携带ESR1突变的肿瘤具有更高的活性，这正是内分泌治疗耐药的关键人群。
Palazestrant 1/2期临床数据回顾：疗效与安全性分析
Palazestrant的I/II期研究是一项首次人体、开放标签、多中心试验，旨在确定药物的安全性和推荐的II期剂量（RP2D），并初步评估其疗效。该研究纳入了ER+、HER2-转移性乳腺癌患者，这些患者此前至少接受过一次针对晚期疾病的内分泌治疗，且持续时间不少于6个月。值得注意的是，绝大多数患者（95.7%）都曾接受过CDK4/6抑制剂治疗，表明这是一组经过重度预处理的难治性患者群体。
关键疗效指标：ORR、CBR与PFS
在I期剂量递增阶段，研究评估了30 mg至300 mg的日剂量。最终确定推荐的II期剂量（RP2D）为120 mg每日一次。
针对接受120 mg剂量（n=70）的全部患者群体，主要疗效数据如下：
- 总缓解率（ORR）： 7.6%（针对可测量病灶的患者 n=66）。
- 临床获益率（CBR）： 45.7%（95% CI, 33.7%-58.1%）。临床获益率（CBR）定义为达到完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）持续至少24周的患者比例。
- 中位无进展生存期（PFS）： 4.8个月（95% CI, 3.5-7.1个月）。
- 6个月PFS率： 39%。
对于经过多线治疗的晚期乳腺癌患者，尤其是CDK4/6抑制剂耐药后，4.8个月的中位PFS是一个令人鼓舞的信号，显示了Palazestrant作为单药治疗的潜力。
针对ESR1突变患者的显著优势
ESR1突变是判断口服SERD疗效的关键生物标志物。在120 mg剂量组中，针对携带ESR1突变（n=29）的患者，疗效数据更为亮眼：
- 临床获益率（CBR）： 58.6%（95% CI, 38.9%-76.5%）。
- 中位无进展生存期（PFS）： 5.6个月（95% CI, 4.8个月-不可评估）。
- 6个月PFS率： 47%。
这些数据表明，Palazestrant对ESR1突变患者具有更高的活性，这与新一代SERD药物的设计初衷一致，为临床实践中针对性治疗ESR1突变患者提供了强有力的支持。
安全性与耐受性评估
在RP2D（120 mg）剂量组中（n=86），药物的耐受性总体良好。任何级别的治疗相关不良事件（TEAEs）发生率为95.3%。最常见的任何级别TEAEs包括：
- 恶心（62.8%）
- 呕吐（29.1%）
- 疲劳（25.6%）
研究者指出，这些不良事件通常为低级别。尽管有7名患者因不良事件停药，其中5例归因于Palazestrant，但总体而言，该药物被认为是耐受性极佳的治疗选择。值得关注的是，有6%的患者出现了4级中性粒细胞减少症，但总体安全性特征支持其进入后续的III期研究。
关键性3期临床OPERA-01试验设计详解
基于I/II期研究的积极结果，OPERA-01试验被设计为一项国际、多中心、随机、开放标签的III期研究，旨在确立Palazestrant单药治疗在内分泌治疗耐药患者中的地位。
入组标准与研究人群
OPERA-01试验纳入的患者群体与I/II期相似，包括ER+、HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者，且必须满足以下条件：
- 具有可测量病灶或可评估的骨病灶。
- 此前接受过1至2线针对晚期乳腺癌的内分泌治疗。
- 必须接受过CDK4/6抑制剂治疗。
- ECOG体力状态评分为0或1。
- 具备足够的血液学、肝功能和肾功能。
该研究同时纳入男性和绝经前/围绝经期女性患者，后者需同时接受促性腺激素释放激素（GnRH）或黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂治疗。
治疗分组与剂量
OPERA-01试验将患者随机分配到两个治疗组：
- 试验组： 接受口服Palazestrant 90 mg，每日一次，以28天为一个周期。值得注意的是，III期试验选择了90 mg的剂量，这是基于早期经验和优化后的固定剂量。
- 对照组（SOC）： 接受标准内分泌治疗（SOC），包括：
- 氟维司群（Fulvestrant）：在第1周期第1天和第15天给予500 mg，随后每周期第1天给予。
- 阿那曲唑（Anastrozole）：口服1 mg，每日一次。
- 来曲唑（Letrozole）：口服2.5 mg，每日一次。
- 依西美坦（Exemestane）：口服25 mg，每日一次。
对照组的选择将由研究者根据患者既往治疗史和临床判断来决定，确保与临床实践保持一致。
主要和次要终点
OPERA-01试验的主要终点是根据盲法独立中央评估（BICR）确定的无进展生存期（PFS），将分别在ESR1突变和ESR1非突变患者群体中进行评估。
关键次要终点包括：
- 总生存期（OS）。
- 研究者评估的PFS。
- 总缓解率（ORR）和临床获益率（CBR）。
- 缓解持续时间（DOR）。
- 安全性、耐受性、药代动力学（PK）以及患者报告结局（PROs）。
该试验的顶线数据预计在2026年下半年公布，这将是决定Palazestrant能否获批上市的关键一步。
Palazestrant的未来展望：一线治疗的探索（OPERA-02）
除了OPERA-01单药治疗的研究，Palazestrant的开发策略还着眼于更早期的治疗阶段。另一项III期临床试验OPERA-02（NCT07085767）正在进行中，旨在评估Palazestrant联合CDK4/6抑制剂Ribociclib（瑞柏西利，商品名Kisqali）作为ER+、HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者的一线治疗方案。
将新型口服SERD与CDK4/6抑制剂联用，是当前内分泌治疗领域的前沿方向。研究人员期待，通过更彻底地阻断ER信号通路和细胞周期调控，这种联合疗法有望在一线治疗中实现比现有标准方案更优越的疗效，进一步延长患者的PFS和OS。
专家对Palazestrant进入一线治疗的探索表示乐观，认为将有前景的药物推向疾病早期阶段，通常能带来更好的治疗反应率，这标志着乳腺癌治疗正处于一个快速发展和不断优化的时代。
口服SERD的优势与患者关注点
口服SERD的出现，代表了ER+乳腺癌治疗的重大进步。对于患者而言，口服剂型带来的便利性是巨大的。传统的氟维司群需要每月一次的肌肉注射，可能带来注射部位疼痛和不便。口服药物则允许患者在家中自行服药，提高了生活质量和治疗依从性。
此外，口服SERD通常具有更好的生物利用度和药代动力学特性，能够维持更稳定的血药浓度，从而实现对ER的持续、高效降解。
患者在选择治疗方案时应考虑的因素：
- ESR1突变状态： 如果检测结果显示ESR1突变阳性，新型口服SERD如Palazestrant可能是极具吸引力的后续治疗选择。患者可以通过基因检测确认突变状态。
- 既往治疗史： 尤其是在CDK4/6抑制剂治疗失败后，口服SERD提供了除化疗之外的有效内分泌治疗延续方案。
- 药物可及性与价格： 创新药物在不同国家和地区的上市时间、医保覆盖和价格差异巨大。患者和家属需要了解全球范围内的药物供应情况。
如何获取Palazestrant等创新抗癌药物
像Palazestrant这类处于临床试验阶段或刚刚获批的新型抗癌药物，其在全球范围内的可及性往往存在时间差。对于急需治疗的晚期乳腺癌患者来说，了解合法的药物获取渠道至关重要。
目前，获取创新药物的途径主要包括参与临床试验和通过海外医疗服务获取。由于OPERA-01和OPERA-02试验正在全球多中心进行，符合条件的患者可以尝试联系相关临床中心参与研究。
对于无法参与临床试验，但希望尽快使用最新疗法的患者，可以考虑通过专业的国际医疗平台寻求帮助。MedFind等平台致力于提供全球抗癌药物代购与国际直邮服务，帮助患者合法、安全地获取海外已上市或处于特定阶段的创新药物，例如其他已获批的口服SERD或靶向药物。通过专业的AI辅助问诊服务，患者可以更好地理解Palazestrant的适用性、潜在副作用以及与其他治疗方案的区别，从而做出知情的治疗决策。
在考虑海外购药时，患者应特别关注药物的来源、运输过程中的质量控制以及当地的法律法规，确保用药安全。同时，患者也可以通过药物信息与治疗方案解读，持续关注Palazestrant等新药的最新临床数据和审批进展。
总结与展望
Palazestrant（OP-1250）作为一种新型口服CERAN/SERD，在ER+、HER2-晚期乳腺癌，特别是CDK4/6抑制剂耐药和ESR1突变患者中展现出令人鼓舞的疗效和良好的耐受性。其关键性III期OPERA-01试验正在进行中，旨在与标准内分泌治疗进行头对头比较，以确定其在二线及以上治疗中的地位。同时，OPERA-02试验探索其在一线联合CDK4/6抑制剂的潜力，预示着ER+乳腺癌治疗领域即将迎来新的突破。
随着更多口服SERD药物的开发和上市，乳腺癌患者将拥有更多、更便捷、更有效的治疗选择。患者应积极与肿瘤专家沟通，结合自身的疾病特征（如ESR1突变状态）和治疗需求，选择最合适的个体化治疗方案。
