晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗新尝试：Ceralasertib联合Durvalumab III期研究结果公布
对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者而言，尤其是在一线免疫检查点抑制剂（ICI）联合或不联合化疗治疗后疾病仍进展的患者，后续的治疗选择往往十分有限，预后挑战巨大。传统的二线或三线治疗通常依赖于化疗药物，如多西他赛（Docetaxel），但其疗效提升空间有限，且毒副作用较大。因此，医学界一直在积极探索新的联合治疗策略，以期克服免疫耐药，提高患者的总体生存期（OS）。
在这一背景下，新型的DNA损伤反应（DDR）通路抑制剂，特别是ATR激酶抑制剂，被寄予厚望。Ceralasertib（曾用名AZD6738）就是一种口服、高选择性的ATR激酶抑制剂。它与免疫检查点抑制剂（如PD-L1抑制剂Durvalumab，商品名：Imfinzi）的联合，旨在通过调控肿瘤微环境，将免疫抑制状态转变为免疫激活状态，从而“唤醒”对免疫治疗不再敏感的肿瘤。
然而，阿斯利康（AstraZeneca）近日公布了其关键性III期LATIFY试验（NCT05450692）的最新结果，给这一联合治疗策略泼了一盆冷水。该试验评估了Ceralasertib联合Durvalumab对比标准化疗药物多西他赛（Docetaxel）在局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效。遗憾的是，该试验未能达到其主要终点——总体生存期（OS）的改善。
对于晚期NSCLC患者，在面临治疗方案选择时，了解最新的临床研究数据至关重要。患者可以通过 AI辅助问诊服务 咨询个性化的治疗路径和药物信息，以便做出更明智的决策。
ATR抑制剂的作用机制：如何“唤醒”肿瘤免疫？
要理解Ceralasertib联合Durvalumab的理论基础，首先需要了解ATR激酶在细胞生物学中的作用。
1. 什么是ATR激酶？
ATR（Ataxia Telangiectasia and Rad3-related）激酶是细胞内DNA损伤反应（DDR）通路中的关键调控因子。当细胞DNA受到损伤（例如化疗、放疗或复制压力）时，ATR会被激活。它的主要功能是感知单链DNA断裂和复制叉停滞，并通过一系列信号级联反应，启动DNA修复机制，阻止细胞周期进程，从而保护细胞免于死亡。
2. ATR抑制剂与抗肿瘤免疫
在肿瘤细胞中，由于基因组高度不稳定和快速增殖，它们往往处于高水平的复制压力之下，对ATR的依赖性更高。抑制ATR可以阻断肿瘤细胞的DNA修复能力，导致DNA损伤积累，最终诱导细胞凋亡（程序性细胞死亡）。
更重要的是，ATR抑制剂被认为具有免疫调节作用：
- 诱导免疫原性细胞死亡（ICD）：ATR抑制导致的DNA损伤积累会触发细胞释放DAMPs（损伤相关分子模式），如高迁移率族蛋白B1（HMGB1），这些信号可以吸引并激活树突状细胞和T细胞。
- 激活STING通路：DNA损伤产生的细胞质DNA片段可以激活STING（干扰素基因刺激因子）通路，导致I型干扰素（IFN-I）的产生，从而增强抗肿瘤免疫反应。
- 克服免疫抑制：通过上述机制，ATR抑制剂理论上可以帮助将“冷肿瘤”（免疫细胞浸润少）转化为“热肿瘤”（免疫细胞浸润多），从而提高PD-L1抑制剂（如Durvalumab）的疗效。
正是基于这种强大的理论协同效应，Ceralasertib联合Durvalumab被设计用于治疗那些已经对PD-(L)1抑制剂产生耐药的晚期NSCLC患者。
LATIFY III期临床试验设计与入组标准
LATIFY试验是一项开放标签、多中心、国际性的III期临床研究，旨在评估Ceralasertib联合Durvalumab在特定晚期NSCLC患者群体中的有效性和安全性。
1. 研究人群定位
该试验招募的患者群体具有严格的限制，代表了临床上治疗难度较高的亚群：
- 组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移性NSCLC。
- 不携带可操作的基因组变异（即非驱动基因突变阳性，如EGFR、ALK等）。
- 疾病在既往接受过免疫治疗（抗PD-(L)1治疗）和铂类化疗后出现进展。这意味着患者通常处于二线或三线治疗阶段。
- ECOG体力状态评分为0或1（表明患者身体状况相对良好）。
总计有594名来自20多个国家的患者被随机分配到两个治疗组。
2. 治疗方案分组
患者以1:1的比例随机分配至以下两组：
- 试验组（Ceralasertib + Durvalumab）：口服Ceralasertib 240 mg，每日两次，持续7天；随后在第8天静脉注射Durvalumab 1500 mg，每4周一次。
- 对照组（标准化疗）：接受标准的多西他赛（Docetaxel）化疗，每3周一次。
治疗持续至疾病进展、出现不可接受的毒性、患者撤回同意或满足其他停药标准。
3. 关键研究终点
LATIFY试验的主要终点是总体生存期（OS），这是衡量癌症治疗效果的黄金标准。次要终点包括：
- 无进展生存期（PFS）
- 客观缓解率（ORR）
- 缓解持续时间（DOR）
- 疾病控制率（DCR）
- 至二次进展或死亡的时间（TTFP2）
- 12个月OS率
- 健康相关生活质量恶化时间（TTD-HRQoL）
- 不良事件（AEs）
核心结果公布：OS终点未达预期，联合治疗受挫
根据阿斯利康发布的公告，Ceralasertib联合Durvalumab的组合方案与对照组多西他赛相比，未能达到预设的主要终点——显著改善总体生存期（OS）。
1. 疗效数据解读
虽然具体的OS数据（如中位OS时间、风险比HR）尚未在新闻稿中披露，但“未达到主要终点”这一结论明确表明，在统计学意义上，该联合方案未能证明其优于传统的二线化疗（多西他赛）。
这一结果令人失望，因为它挑战了ATR抑制剂与免疫治疗联合在免疫耐药NSCLC患者中取得突破的期望。在临床研究中，尤其是在已经接受过免疫治疗和化疗的重度预处理患者中，任何新方案想要超越多西他赛都是一项艰巨的任务。
2. 安全性分析
积极的一面是，试验组的实验性方案耐受性良好，其安全性特征与Ceralasertib和Durvalumab各自既往报告的安全性保持一致。这意味着联合用药并未产生新的、不可控的毒性信号。详细的安全性数据和次要终点结果（如PFS和ORR）预计将在未来的医学会议上公布。
深入探讨：联合方案失败的可能原因
尽管Ceralasertib联合Durvalumab在临床前研究和早期试验中显示出潜力，但III期试验的失败提示我们，将实验室的机制转化为临床疗效存在巨大的挑战。可能导致OS未达标的原因是多方面的：
1. 患者群体的复杂性与预后差
LATIFY试验入组的是经过多线治疗（包括免疫治疗和铂类化疗）失败的晚期NSCLC患者。这个群体肿瘤负荷高、基因组不稳定、免疫微环境高度抑制，且预后极差。在如此挑战性的群体中，即使是理论上强大的联合方案，也难以在短期内显著延长OS。
2. ATR抑制剂的剂量和给药时序
ATR抑制剂的给药时序和剂量窗口至关重要。如果剂量不足，无法有效诱导DNA损伤和免疫激活；如果剂量过高或给药时序不当，可能会导致严重的毒性，反而影响患者的整体健康状况和免疫功能。试验中采用的“Ceralasertib 7天，Durvalumab 第8天”的序贯给药模式，可能并未最大化两种药物的协同效应。
3. 免疫耐药机制的多样性
免疫检查点抑制剂耐药的机制是高度复杂的，涉及PD-L1下调、T细胞耗竭、肿瘤微环境中的抑制性细胞（如MDSCs）增加、以及其他非PD-1/PD-L1通路的激活。单纯通过DDR通路（ATR抑制）来逆转所有这些复杂的耐药机制，可能不足以产生压倒性的临床优势。
4. 对照组多西他赛的基线疗效
多西他赛作为二线或三线标准治疗，虽然疗效有限，但其OS数据相对稳定。新方案必须在OS上取得具有临床意义的改善，才能被视为成功。在高度预处理的患者中，多西他赛的基线疗效可能已经接近联合治疗组的水平。
免疫治疗耐药后的NSCLC：现有标准治疗方案回顾
LATIFY试验的失败提醒我们，对于免疫治疗和化疗均失败的晚期NSCLC患者，临床上仍缺乏突破性的标准治疗方案。目前的治疗选择主要包括：
1. 标准化疗方案
多西他赛仍然是这类患者的标准二线或三线选择。有时会联合血管生成抑制剂，例如雷莫芦单抗（Ramucirumab）联合多西他赛，在某些研究中显示出轻微的OS获益。
2. 针对特定靶点的治疗
如果患者在后续检测中发现新的可靶向突变（尽管LATIFY入组时要求无已知可操作突变），例如罕见的RET融合、NTRK融合或HER2突变等，则可以考虑相应的靶向药物。
- NTRK融合：可使用Larotrectinib（拉罗替尼）。
- MET外显子14跳跃突变：可使用Capmatinib（卡马替尼）。
针对已获批的晚期肺癌靶向药物，如奥希替尼（Osimertinib）或卡博替尼（Cabozantinib）等，如果患者在国内获取受限，可以通过 国际药品代购与直邮服务 获得所需的海外药物。
3. 参与临床试验
对于标准治疗无效的患者，参与新的临床试验是获取前沿治疗机会的重要途径。这包括其他DDR抑制剂、新型免疫疗法、双特异性抗体或细胞疗法等。
展望未来：DDR通路抑制剂在肿瘤治疗中的持续潜力
尽管Ceralasertib联合Durvalumab的LATIFY试验结果令人失望，但这并不意味着ATR抑制剂或整个DDR通路抑制剂领域的研究就此停止。
1. DDR抑制剂的精准应用
未来的研究将更侧重于识别最能从DDR抑制剂中获益的患者亚群。例如，具有特定基因组不稳定性特征（如ATM或ARID1A突变）的肿瘤，可能对ATR抑制剂更为敏感。
2. 联合治疗策略的优化
ATR抑制剂可能更适合与其他治疗手段联合，而非单纯的PD-L1抑制剂。例如，与PARP抑制剂（如Olaparib、Niraparib）联合用于具有同源重组缺陷（HRD）的肿瘤，或与放疗、特定化疗药物联合，以最大化DNA损伤效应。
3. 其他ATR抑制剂的进展
除了Ceralasertib，还有其他ATR抑制剂正在开发中，如拜耳的Elimusertib（BAY 1895344）等。这些药物在不同的肿瘤类型和联合方案中仍在进行积极的临床探索。
阿斯利康表示，尽管LATIFY试验结果不理想，但他们仍致力于通过其领先的肿瘤学产品组合，探索新的药物以改善肺癌患者的治疗结局。详细的LATIFY试验数据将在未来的医学会议上公布，届时将有助于研究人员更深入地理解此次失败的原因，并指导后续的DDR抑制剂研发方向。
癌症治疗方案复杂多变，患者和家属应持续关注最新的药物审批和临床试验进展，获取最前沿的 药物信息、治疗方案解读与临床研究资讯，确保治疗决策基于最新的科学证据。
