对于雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的晚期乳腺癌患者而言，内分泌治疗是基石。然而，随着疾病进展，患者往往会对一线治疗（如CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗）产生耐药，此时急需新的治疗方案。在这一背景下，新型口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）Imlunestrant（商品名：Inluriyo）的临床研究进展备受关注。
近日，礼来（Eli Lilly）公司公布了Imlunestrant单药及联合用药（与Abemaciclib，商品名：Verzenio）治疗晚期乳腺癌的III期EMBER-3试验的最新数据。尽管数据显示了显著的疗效，但礼来公司宣布，将不会寻求Imlunestrant联合Abemaciclib的广泛FDA批准，而是将重点放在具有ESR1基因突变的特定患者群体上。这一策略调整对正在寻求下一线治疗的乳腺癌患者意味着什么？本文将深度解析EMBER-3试验的关键数据，探讨Imlunestrant在耐药后乳腺癌治疗中的定位，并为患者提供关于创新药物获取渠道的指导。
ER+/HER2-乳腺癌的治疗挑战与ESR1突变
ER+/HER2-乳腺癌是最常见的乳腺癌类型。标准一线治疗通常是内分泌治疗（如芳香化酶抑制剂）联合CDK4/6抑制剂（如Abemaciclib、Palbociclib或Ribociclib）。然而，几乎所有晚期患者最终都会出现耐药。
ESR1突变：内分泌治疗耐药的关键机制
在内分泌治疗过程中，雌激素受体（ER）基因（ESR1）发生突变是导致获得性耐药的主要机制之一。ESR1突变使得ER在没有雌激素的情况下也能持续激活，从而绕过传统内分泌药物的抑制作用。这种突变在接受过芳香化酶抑制剂治疗的晚期乳腺癌患者中，发生率可高达20%至50%。因此，靶向清除或降解突变ER的药物，如SERD，成为克服这一耐药机制的关键。
Imlunestrant：新一代口服SERD的机制优势
传统的SERD，如氟维司群（Fulvestrant），需要肌肉注射，且生物利用度受限。Imlunestrant作为一种新型的口服SERD，旨在提供更便捷的给药方式和更高的药物暴露水平。它通过高效降解ER蛋白，包括突变的ER蛋白，从而恢复对肿瘤生长的抑制作用。FDA最近已批准Imlunestrant单药用于治疗既往接受过至少一线内分泌治疗后进展的ER+/HER2-晚期乳腺癌，且伴有ESR1突变的患者。这一批准为该特定群体带来了新的标准治疗选择。
EMBER-3试验核心数据解读：疗效为何聚焦ESR1突变？
III期EMBER-3试验（NCT04975308）旨在评估Imlunestrant单药或联合Abemaciclib（一种CDK4/6抑制剂）对比标准内分泌治疗（研究者选择的Exemestane或Fulvestrant）在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。该试验共纳入874名患者，中位年龄为62岁。
Imlunestrant单药 vs 标准治疗：ESR1突变患者的显著获益
试验的关键分析聚焦于伴有ESR1突变的患者群体。这些患者通常对传统内分泌治疗反应较差，代表了临床上的难治性人群。
- 无进展生存期（PFS）数据： 在中位随访27.6个月时，对于ESR1突变患者，Imlunestrant单药组的中位PFS为5.5个月，而标准治疗组为3.8个月。风险比（HR）为0.62（95% CI, 0.47-0.82; P = .0007）。HR值小于1，且P值具有统计学意义，表明Imlunestrant单药显著降低了疾病进展或死亡的风险。
- 总生存期（OS）数据： 在OS数据成熟度达到50%时（中位随访29.5个月），ESR1突变患者中，Imlunestrant组的中位OS达到34.5个月，而标准治疗组为23.1个月。风险比（HR）为0.60（95% CI, 0.43-0.86; P = .0043）。尽管研究者指出结果具有临床意义，但由于OS分析尚未完全成熟，其统计学意义可能需要进一步观察。
这些数据有力地支持了Imlunestrant单药在ESR1突变患者中的应用，这也是FDA批准Imlunestrant单药适应症的基础。
Imlunestrant联合Abemaciclib：CDK4/6抑制剂经治患者的新希望
EMBER-3试验的另一个重要队列是评估Imlunestrant联合Abemaciclib的疗效，尤其是在既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者中。在这些患者中，疾病通常更具侵袭性，治疗选择更为有限。
- 联合治疗的整体PFS优势： 在所有患者群体中，联合治疗组的中位PFS为10.9个月，而Imlunestrant单药组为5.5个月（HR, 0.59; 95% CI, 0.47-0.74; P <.0001）。这表明，在内分泌治疗失败后，重新引入CDK4/6抑制剂（Abemaciclib）与新型SERD（Imlunestrant）的联合，能够带来更长的疾病控制期。
- CDK4/6抑制剂经治患者的PFS： 对于既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者，联合治疗组的中位PFS为9.1个月，而Imlunestrant单药组仅为3.7个月（HR, 0.53; 95% CI, 0.40-0.69; P <.0001）。这一结果尤为亮眼，因为9.1个月的PFS对于CDK4/6抑制剂耐药后的患者来说，是一个显著的临床突破。
尽管联合治疗在PFS上表现出色，但在OS分析（33%成熟度）中，联合组与Imlunestrant单药组的中位OS尚未达到，HR为0.82，未达到统计学显著性（P = .2622）。
药企策略调整：为何放弃广谱适应症申请？
尽管Imlunestrant联合Abemaciclib在PFS数据上表现出强大的潜力，尤其是在CDK4/6抑制剂经治患者中，礼来公司仍决定不寻求该联合方案的广泛FDA批准（即不针对所有ER+/HER2-晚期乳腺癌患者）。
FDA审批考量与临床需求的平衡
礼来肿瘤部门总裁Jake Van Naarden表示：“我认为没有一条通往[意向治疗人群]适应症的道路。这不是我们讨论的重点。”这一决定反映了药企在监管环境下的务实策略：
- 聚焦高获益人群： 尽管联合治疗在整体人群中有效，但在ESR1突变患者中，Imlunestrant单药已经显示出明确且统计学显著的OS和PFS优势。FDA倾向于批准在特定生物标志物驱动下具有明确疗效的药物。
- 避免监管障碍： 寻求广谱适应症可能面临更高的监管门槛和更长的审批时间。通过聚焦于ESR1突变这一明确的耐药机制，药企可以更快地将药物推向最需要它的患者群体。
- 市场定位： 针对ESR1突变患者的单药适应症，有助于Imlunestrant在竞争激烈的SERD市场中建立独特的定位。
因此，礼来公司将专注于推动Imlunestrant联合Abemaciclib在既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的ER+/HER2-晚期乳腺癌且伴有ESR1突变患者中的适应症申请。这确保了临床上获益最大的患者能够优先获得这一创新联合治疗方案。
新型口服SERD的临床意义与患者选择
Imlunestrant的出现，标志着ER+/HER2-晚期乳腺癌治疗进入了口服SERD时代。对于患者而言，这意味着更便捷的用药方式和针对特定耐药机制（ESR1突变）的精准治疗。
口服SERD对比传统氟维司群（Fulvestrant）
传统的SERD氟维司群（Fulvestrant）是内分泌治疗耐药后的标准选择之一，但其需要每月一次的肌肉注射，给药过程相对痛苦且可能影响患者依从性。口服SERD，如Imlunestrant，解决了这一痛点，提供了全口服、无化疗的治疗选择。更重要的是，Imlunestrant在临床试验中对ESR1突变患者展现出的优异疗效，使其在精准治疗方面超越了传统SERD。
CDK4/6抑制剂耐药后的治疗路径
对于一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗失败的患者，后续治疗路径的选择至关重要。如果患者检测出ESR1突变，Imlunestrant单药或联合Abemaciclib（如果之前未用过或需要重新强化抑制）将成为重要的二线或三线选择。
此外，对于伴有PIK3CA突变的患者，可能考虑使用Alpelisib；对于BRCA突变患者，则可能考虑PARP抑制剂。精准的基因检测结果是指导后续治疗方案选择的关键。
展望未来：EMBER-4试验探索早期乳腺癌辅助治疗
除了晚期乳腺癌的治疗，Imlunestrant的潜力正在向早期乳腺癌领域延伸。礼来公司正在开展大规模的III期EMBER-4试验（NCT05514054），旨在评估Imlunestrant对比标准内分泌治疗在ER+/HER2-早期乳腺癌患者中的辅助治疗效果。
该试验计划招募多达8000名患者，重点关注那些在接受2至5年辅助内分泌治疗后仍存在高复发风险的患者。这些患者可能在辅助治疗期间或结束后出现疾病进展的风险。EMBER-4试验的主要终点是无浸润性疾病生存期（iDFS），次要终点包括远处复发无生存期（DRFS）和总生存期（OS）。
如果EMBER-4试验成功，Imlunestrant有望成为早期乳腺癌辅助治疗的新标准，进一步巩固其在乳腺癌治疗中的地位。这项试验的规模和设计，体现了药企对Imlunestrant未来市场潜力的巨大信心。
癌症患者如何获取创新药物Imlunestrant？
随着Imlunestrant在美国获得FDA批准，对于国内尚未上市的创新药物，许多患者和家属面临着获取渠道的难题。由于新药从海外获批到国内上市通常需要数年时间，对于晚期癌症患者而言，时间就是生命。
目前，患者获取海外创新药物的主要途径包括：
- 海外就医： 直接前往药物已上市的国家或地区接受治疗。
- 国际医疗服务平台： 通过合法的国际医疗服务平台，如MedFind，获取海外处方药代购与国际直邮服务，确保药物来源的可靠性和运输的合规性。如果您对Imlunestrant的最新价格、购买渠道或用药指导有疑问，可以通过AI辅助问诊服务进行初步咨询。
- 临床试验： 参与国内或国际正在进行的临床试验。
选择正规、可靠的渠道至关重要。新型口服SERD药物的用药方案和剂量调整较为复杂，患者必须在专业肿瘤科医生的指导下使用。MedFind致力于提供最新的药物信息、治疗方案解读，帮助患者了解包括Imlunestrant在内的前沿抗癌药物。
总结： Imlunestrant作为新一代口服SERD，在治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌，特别是伴有ESR1突变的患者中，展现出强大的临床价值。尽管药企调整了联合治疗的审批策略，聚焦于高获益的ESR1突变人群，但EMBER-3试验的数据已明确了其在CDK4/6抑制剂耐药后治疗中的重要地位。患者应积极进行基因检测，并咨询专业医生，以确定最适合自己的个性化治疗方案，同时关注药物的海外购买渠道，争取第一时间获得治疗机会。
