CAR T 细胞疗法：从血液肿瘤的奇迹到实体瘤的挑战
CAR T 细胞疗法（Chimeric Antigen Receptor T-cell Therapy，嵌合抗原受体 T 细胞疗法）无疑是近十年来肿瘤治疗领域最激动人心的突破之一。它通过采集患者自身的 T 细胞，在体外进行基因工程改造，使其能够识别并攻击癌细胞表面的特定抗原，随后将这些“武装”后的 T 细胞回输给患者，以期实现对癌症的精准打击。
在白血病和淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤中，CAR T 细胞疗法已经取得了令人瞩目的成功，许多难治性或复发性患者因此获得了长期缓解甚至治愈。然而，当面对肺癌、乳腺癌、结直肠癌等实体瘤时，CAR T 疗法的效果却大打折扣，这成为了该领域亟待解决的“长期悖论”。
近期，来自 Roswell Park 综合癌症中心的一项里程碑式实验室研究，为攻克实体瘤的免疫治疗难题带来了新的希望。这项由 CAR T 细胞疗法先驱 Renier Brentjens 博士领导的研究，首次展示了利用细胞因子 IL-36 gamma（IL-36γ）“武装”CAR T 细胞，使其能够彻底清除临床前模型中的实体瘤。这项研究不仅揭示了一种全新的免疫协作机制，也为晚期实体瘤患者的治疗方案提供了革命性的思路。对于正在寻求最新、最有效治疗方案的癌症患者及其家属来说，了解这些前沿的药物信息、治疗方案解读至关重要。
实体瘤免疫治疗的三大核心障碍
为什么在血液肿瘤中表现出色的 CAR T 细胞，在实体瘤面前却屡屡受挫？这主要归结于实体瘤特有的三大免疫屏障：
1. 肿瘤微环境（TME）的抑制作用
实体瘤并非孤立的癌细胞团块，而是由癌细胞、血管、基质细胞、免疫细胞等构成的复杂生态系统——肿瘤微环境（TME）。TME 往往富含抑制性免疫细胞（如调节性 T 细胞、髓源性抑制细胞）和抑制性分子，这些因素共同构建了一道“保护墙”，使 T 细胞难以有效浸润到肿瘤内部，即使进入，也会被迅速“耗竭”或失活。
2. T 细胞浸润与归巢困难
实体瘤通常被致密的结缔组织包围，这使得 CAR T 细胞难以从血液中渗透到肿瘤核心部位。缺乏有效的归巢信号和物理屏障，导致 CAR T 细胞在肿瘤内的浓度远低于血液肿瘤。
3. 抗原异质性与免疫逃逸
血液肿瘤细胞表面的靶点通常相对均一，但实体瘤细胞表面抗原种类繁多（异质性高）。标准的 CAR T 细胞通常只针对一到两个特定抗原设计。在治疗过程中，那些不表达靶抗原的癌细胞会存活下来并继续增殖，导致“抗原逃逸”和肿瘤复发。
IL-36γ“武装”CAR T 细胞：激活先天免疫的突破性机制
Roswell Park 团队的创新之处在于，他们没有仅仅关注如何让 CAR T 细胞自身更强大，而是着眼于如何动员患者体内的其他免疫细胞，尤其是先天免疫系统，来协同作战。
IL-36γ：免疫系统的广谱激活剂
研究人员设计了一种新型的 CAR T 细胞，使其能够分泌细胞因子 IL-36 gamma（IL-36γ）。IL-36γ 是一种具有广泛免疫调节作用的蛋白质，它在建立“癌症-免疫循环”中发挥着关键作用。通过工程化改造，CAR T 细胞在识别并攻击肿瘤的同时，释放出 IL-36γ，从而在肿瘤微环境内创造一个强大的炎症和免疫激活信号。
重编程中性粒细胞（Neutrophils）
这项研究最令人兴奋的发现是，IL-36γ 能够对一种常见的白细胞——中性粒细胞（Neutrophils）进行“重编程”。
- 中性粒细胞的角色转变： 传统观念认为，中性粒细胞在肿瘤微环境中通常扮演着“双刃剑”的角色，有些亚群甚至会促进肿瘤生长。然而，IL-36γ 的作用是诱导中性粒细胞获得“抗原提呈功能”（Antigen-Presenting Functions）。这意味着中性粒细胞不再仅仅是普通的炎症细胞，而是转变为类似于树突状细胞（DC）的专业抗原提呈细胞（APC）。
- 激活适应性免疫： 一旦中性粒细胞获得了抗原提呈能力，它们就能有效地捕获肿瘤抗原，并将其提呈给其他的 T 细胞（适应性免疫细胞），从而驱动更强、更广泛的抗肿瘤免疫反应。
正如研究第一作者 Yihan Zuo 博士所指出的：“我们的研究揭示了由 IL-36γ 武装的 CAR T 细胞激活的免疫协作达到了意想不到的水平。我们发现中性粒细胞可以被重新编程，获得抗原提呈功能，并驱动强大的抗肿瘤免疫力。”
解决实体瘤 CAR T 治疗的痛点
IL-36γ 介导的免疫协作机制，直接针对了实体瘤 CAR T 治疗中的核心痛点：
1. 克服 TME 抑制，增强浸润
IL-36γ 在 TME 中引发的炎症和免疫激活，有效地打破了 TME 的免疫抑制状态。这种环境的改变使得 CAR T 细胞和其他免疫细胞更容易浸润到肿瘤内部，并维持其活性。
2. 广谱攻击，应对抗原逃逸
标准的 CAR T 细胞只攻击一个靶点。但当 IL-36γ 激活的中性粒细胞参与进来后，它们能够提呈肿瘤细胞上多种不同的抗原。这种多抗原提呈机制，使得免疫系统能够对肿瘤发起广谱攻击，极大地降低了肿瘤细胞通过停止表达单一靶点而实现免疫逃逸的可能性。
3. 临床前模型的惊人疗效：小细胞肺癌的根除
研究团队在小细胞肺癌（SCLC）的临床前模型中评估了这种 IL-36γ 武装的 CAR T 细胞的有效性。小细胞肺癌是一种侵袭性极强的实体瘤，预后极差，急需新的治疗手段。实验结果显示，这种新型 CAR T 细胞成功地根除了实体瘤，证明了该策略在高度恶性肿瘤中的巨大潜力。
IL-36γ 策略的另一大优势：跳过淋巴清除术的潜力
标准的 CAR T 细胞疗法通常要求在输注 CAR T 细胞之前进行“淋巴清除术”（Lymphodepletion）。这是一种使用化疗药物（如氟达拉滨和环磷酰胺）来清除患者体内自身的淋巴细胞，目的是为回输的 CAR T 细胞腾出空间，并消除抑制性免疫细胞，从而提高 CAR T 细胞的增殖和持久性。
然而，淋巴清除术会带来额外的毒性和风险。Roswell Park 团队的治疗策略展示了潜在的优势：它可能能够跳过这一步骤。由于 IL-36γ 武装的 CAR T 细胞需要利用患者自身的中性粒细胞来发挥作用，保留这些先天免疫细胞至关重要。如果未来的临床试验能够证实，在不进行淋巴清除的情况下，IL-36γ CAR T 细胞仍能保持高效，这将显著简化治疗流程，并降低患者的治疗负担。
CAR T 疗法在实体瘤领域的最新进展与未来展望
IL-36γ 武装 CAR T 细胞的研究，是当前实体瘤免疫治疗领域众多创新方向中的一个缩影。为了克服 TME 和抗原逃逸的挑战，科学家们正在探索多种“装甲”策略：
- 分泌细胞因子： 除了 IL-36γ，还有研究尝试让 CAR T 细胞分泌 IL-12、IL-15 等，以增强 T 细胞的活性和持久性。
- TME 靶向： 设计 CAR T 细胞靶向 TME 中的基质细胞或抑制性细胞，以直接解除免疫抑制。
- 双靶点/多靶点 CAR T： 同时靶向肿瘤细胞上的两个或更多抗原，以减少抗原逃逸。
尽管 IL-36γ CAR T 细胞目前仍处于临床前阶段，但其机制的独特性和在小细胞肺癌模型中展现出的强大疗效，预示着它有望成为下一代实体瘤细胞疗法的核心技术。Roswell Park 已经宣布，基于这些发现的临床试验正在积极开发中。
获取前沿抗癌药物与治疗方案的渠道解析
对于晚期实体瘤患者而言，时间就是生命。当国内尚无有效治疗方案，或患者对现有疗法产生耐药时，关注国际前沿的临床试验和新药审批进展，成为了重要的求生之路。
像 CAR T 细胞疗法这样的尖端治疗，即使是已获批的产品，如针对血液肿瘤的 Kymriah 或 Yescarta，其获取渠道、治疗流程和高昂的费用，对患者家庭来说都是巨大的挑战。而对于尚未获批的创新疗法，如 IL-36γ 武装 CAR T 细胞，患者通常需要通过参与国际临床试验来获得治疗机会。
1. 国际临床试验的参与
参与临床试验是获得前沿疗法的第一途径。患者需要密切关注 Roswell Park 等顶级癌症中心发布的临床试验招募信息，并评估自身的健康状况和疾病类型是否符合入组标准。这一过程通常需要专业的医学翻译和对接服务。
2. 国际药品获取与价格考量
即使是已获批的靶向药或免疫检查点抑制剂，在不同国家或地区的价格和可及性也存在巨大差异。例如，一些新型的靶向药物，如针对特定突变的抑制剂，可能在欧美或日本率先获批，而国内上市时间滞后。
MedFind 致力于帮助患者了解全球最新的抗癌药物信息，并提供专业的抗癌药品代购与国际直邮服务，确保患者能够合法、安全、便捷地获取所需的救命药物。虽然 IL-36γ CAR T 细胞本身尚未商品化，但患者在等待新疗法的同时，可能需要获取其他已批准的、针对特定基因突变的靶向药物，例如针对非小细胞肺癌的 Osimertinib（奥希替尼）或针对 KRAS G12C 突变的 Sotorasib（索托拉西布）。
3. AI 辅助问诊与方案评估
面对复杂的免疫学概念和快速变化的治疗指南，患者和家属往往难以独立做出最佳决策。在考虑任何新型或海外治疗方案之前，专业的医学咨询至关重要。通过利用 AI 辅助问诊服务，患者可以更好地理解自身疾病的分子特征，评估不同治疗方案的潜在风险与收益，从而制定个性化的治疗路径。
总结与重要提示
Roswell Park 关于 IL-36γ “武装”CAR T 细胞的研究，为实体瘤免疫治疗领域注入了强大的信心。通过利用 IL-36γ 重编程中性粒细胞，激活先天免疫系统，该策略成功地克服了肿瘤微环境的抑制和抗原逃逸的难题。虽然目前仍处于临床前阶段，但其成果已在《Cancer Cell》等权威期刊上发表，预示着未来实体瘤，尤其是小细胞肺癌等难治性癌症的治疗格局可能发生根本性改变。
癌症治疗是一个不断进步的领域。患者应保持对前沿医学信息的关注，并与专业医生团队保持密切沟通，以确保能够及时获得最新的、最适合自身的治疗选择。
