结直肠癌（CRC）是全球范围内发病率和致死率最高的恶性肿瘤之一。尽管近年来治疗策略不断优化，包括手术、化疗、靶向治疗和免疫治疗等，但肿瘤细胞固有的耐药机制和复杂的肿瘤微环境仍是临床上面临的巨大挑战。特别是肿瘤细胞为了在营养匮乏的环境中生存，会进行精密的“代谢重编程”。深入理解这些适应性机制，对于开发新的治疗靶点至关重要。
近期，郑州大学吴缅、胡汪来及湖北医药学院Yu Xianjun共同通讯在权威期刊《Advanced Science》上发表了一项重要研究，揭示了长链酰辅酶A合成酶5（ACSL5）在结直肠癌细胞应对谷氨酰胺缺乏时的关键作用。研究发现，ACSL5不仅是肿瘤细胞维持存活的代偿机制，更出乎意料地增强了细胞对经典化疗药物奥沙利铂（Oxaliplatin）的敏感性。这一发现为结直肠癌的化疗增敏和预后评估提供了全新的思路。
结直肠癌治疗的代谢挑战与新视野
结直肠癌的发病率在全球范围内持续攀升，尤其是在新兴经济体中。尽管早期筛查和治疗手段的进步显著提高了患者的总体生存率，但对于晚期或转移性结直肠癌患者而言，化疗耐药仍是限制疗效的主要瓶颈。传统的化疗药物，如奥沙利铂，是结直肠癌一线治疗方案（如FOLFOX、CAPOX）中的核心组成部分，但其疗效常因肿瘤细胞的适应性变化而受限。
癌症研究的核心挑战之一，就是解析癌细胞如何通过代谢重编程来适应恶劣的肿瘤微环境。肿瘤细胞通常处于低氧、低营养（如葡萄糖和氨基酸缺乏）的状态。为了满足其快速增殖所需的巨大能量和生物合成需求，癌细胞必须调整其代谢通路，这一过程被称为“代谢重编程”。
肿瘤细胞的“饥饿”生存之道：谷氨酰胺依赖性
在所有代谢重编程中，对氨基酸的依赖性尤其突出，其中谷氨酰胺（Glutamine）被认为是癌细胞消耗量最大的氨基酸之一，这种现象被称为“谷氨酰胺成瘾”。
- 能量供给：谷氨酰胺进入细胞后，通过谷氨酰胺酶（GLS）转化为谷氨酸，再进一步转化为α-酮戊二酸，直接补充三羧酸循环（TCA循环），为线粒体提供能量。
- 生物合成：谷氨酰胺是合成核苷酸（DNA和RNA的组成部分）和非必需氨基酸的重要前体。
- 氧化还原稳态：谷氨酰胺是合成谷胱甘肽（GSH）的关键物质。GSH是细胞内主要的抗氧化剂，帮助细胞抵抗代谢过程中产生的活性氧（ROS），维持细胞的氧化还原稳态，从而避免细胞凋亡。
鉴于谷氨酰胺在肿瘤存活中的核心作用，靶向谷氨酰胺代谢，例如抑制谷氨酰胺酶活性，已成为癌症治疗研究的热点。然而，单药抑制谷氨酰胺代谢往往效果不佳，原因在于肿瘤细胞具有极强的代谢可塑性。当谷氨酰胺供应受限时，癌细胞会迅速启动代偿机制，例如增强葡萄糖的摄取和利用（糖酵解），以维持能量供应和生物合成需求。这种葡萄糖与谷氨酰胺代谢的相互依赖性，正是导致靶向代谢治疗耐药的关键因素。
因此，研究人员迫切需要找到在谷氨酰胺缺乏条件下，肿瘤细胞如何启动代偿性代谢通路的关键分子，并探索如何利用这些分子来增强现有治疗的疗效。针对结直肠癌的创新药物和靶向治疗方案，患者可以通过专业的国际医疗平台进行了解和获取。
核心发现：ACSL5——结直肠癌细胞代谢重编程的关键枢纽
郑州大学等团队的研究正是聚焦于结直肠癌细胞在谷氨酰胺剥夺（缺乏）下的适应性存活机制。通过筛选实验，研究人员发现，在谷氨酰胺受限的条件下，长链酰辅酶A合成酶5（ACSL5）的表达在多种癌细胞系中普遍上调。这一发现表明ACSL5是肿瘤细胞应对营养应激的一种重要的代偿性机制。
ACSL5是一种参与脂肪酸代谢的关键酶，其主要功能是催化长链脂肪酸与辅酶A（CoA）结合，生成活化的脂酰辅酶A。脂酰辅酶A是细胞内脂肪酸合成、降解（β-氧化）以及脂质信号传导的必需中间产物。以往关于ACSL5在肿瘤中的作用存在争议，有些研究认为它促进肿瘤生长，有些则认为它抑制肿瘤。本研究通过深入解析其在结直肠癌中的复杂作用，为调和这些矛盾提供了重要依据。
研究发现，ACSL5通过在细胞内不同区域发挥作用，实现了对两大核心代谢通路——糖酵解和线粒体呼吸——的“双重调控”，从而帮助结直肠癌细胞在谷氨酰胺缺乏的逆境中维持存活和增殖。
ACSL5 的双重调控机制：葡萄糖代谢与线粒体呼吸
ACSL5的代谢调控作用体现在两个关键层面：
1. 驱动糖酵解进程（细胞质作用）：
糖酵解是细胞将葡萄糖分解为丙酮酸，并产生少量ATP的过程。在谷氨酰胺缺乏时，癌细胞必须增强糖酵解来弥补能量缺口。研究发现，ACSL5能够解除肿瘤抑制因子p53对磷酸甘油酸变位酶1（PGAM1）的抑制作用。PGAM1是糖酵解通路中的一个关键酶，负责催化3-磷酸甘油酸向2-磷酸甘油酸的转化。通过激活PGAM1，ACSL5有效地“踩下了”糖酵解的油门，显著增强了糖解通量，确保了细胞在缺乏谷氨酰胺时仍能获得足够的能量和代谢中间产物。
2. 加速TCA循环（线粒体作用）：
ACSL5不仅存在于细胞质中，还定位于线粒体。在线粒体中，ACSL5被发现能够激活异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）。IDH2是TCA循环中的一个重要酶，负责催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸。通过激活IDH2，ACSL5加速了TCA循环的运转，进一步增强了线粒体的氧化磷酸化（OXPHOS），从而为细胞提供了大量的ATP。这有效地弥补了谷氨酰胺无法补充TCA循环所造成的能量不足。
这种“双重调控”机制——同时增强糖酵解和线粒体呼吸——是结直肠癌细胞在营养应激下实现高效存活的关键。ACSL5通过这种方式，将代谢重心从谷氨酰胺转移到葡萄糖，展现了肿瘤细胞极强的代谢可塑性。
ACSL5 与 p53 信号通路：复杂的反馈调控环路
ACSL5的作用并非孤立的，它与肿瘤生物学中最重要的信号通路之一——p53通路——形成了复杂的反馈调控环路。
- p53 上调 ACSL5：研究发现，肿瘤抑制蛋白p53可以在转录层面上调ACSL5的表达。这似乎是一个矛盾：p53通常诱导细胞凋亡或周期阻滞，而ACSL5则促进细胞存活。这可能反映了p53在不同应激条件下具有不同的功能，或者ACSL5的表达是p53试图通过代谢调整来应对应激的一部分。
- ACSL5 抑制 p53：更重要的是，ACSL5反过来能够抑制p53的表达。机制在于ACSL5会与E3泛素连接酶MIB1蛋白竞争性结合MDM2蛋白。MDM2是p53的主要负调控因子，它通过泛素化降解p53。ACSL5的介入稳定了MDM2，从而加速了p53的降解，最终抑制了p53的表达。
这个反馈环路揭示了ACSL5在肿瘤细胞存活中的核心地位：它不仅调控代谢，还通过抑制p53来解除细胞凋亡的限制。这种精密的调控网络，使得肿瘤细胞能够最大限度地适应环境变化，实现“饥饿”生存。
机制解读：ACSL5 如何增强奥沙利铂化疗敏感性？
尽管ACSL5通过代谢重编程帮助细胞存活，但研究人员发现了一个令人振奋的临床转化潜力：ACSL5的高表达显著增强了结直肠癌细胞对奥沙利铂的化疗敏感性。
奥沙利铂是一种铂类化疗药物，通过与DNA结合形成交联，阻止DNA复制和转录，最终诱导细胞凋亡。其疗效的关键在于能否有效造成DNA损伤。
活性氧（ROS）的“双刃剑”效应
ACSL5增强化疗敏感性的机制，恰恰源于其对代谢的过度驱动。
当ACSL5同时增强糖酵解和线粒体氧化磷酸化时，虽然满足了细胞的能量需求，但这种高代谢活性也带来了副作用：活性氧（ROS）的生成显著增加。ROS是细胞代谢的副产物，包括超氧阴离子、过氧化氢等。适量的ROS可以作为信号分子，但过量的ROS会对细胞造成氧化应激，导致蛋白质、脂质和DNA的损伤。
在正常情况下，肿瘤细胞会通过谷胱甘肽（GSH）等抗氧化系统来清除ROS，维持氧化还原稳态。然而，ACSL5驱动的高代谢率产生的ROS，超出了细胞的清除能力，造成了持续的DNA损伤。当细胞暴露于奥沙利铂时，奥沙利铂本身就会造成DNA损伤。ACSL5诱导的内源性DNA损伤与奥沙利铂的外源性损伤叠加，使得癌细胞的DNA修复系统不堪重负，最终显著增强了细胞对奥沙利铂诱导凋亡的敏感性。
简而言之，ACSL5是肿瘤细胞的“续命”机制，但它以牺牲细胞的“稳态”为代价。这种高风险的生存策略，恰好被化疗药物所利用，将生存优势转化为治疗弱点。
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ACSL5 作为预后生物标志物的临床价值
这一机制在临床数据中得到了验证：
研究人员分析了结直肠癌患者的临床样本，发现肿瘤组织中ACSL5高表达的患者，在接受奥沙利铂为基础的化疗方案后，展现出更理想的预后效果，包括更长的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
这表明ACSL5不仅是一个代谢调控因子，更是一个潜在的预测性生物标志物。在临床实践中，如果能够通过检测患者肿瘤组织中ACSL5的表达水平，就可以预测患者对奥沙利铂化疗的反应程度。对于ACSL5高表达的患者，奥沙利铂化疗可能是一个更有效的选择；而对于低表达的患者，则可能需要考虑联合其他代谢抑制剂或更积极的治疗方案。
这一发现为结直肠癌的精准医疗策略提供了新的工具，帮助医生在治疗前更好地筛选出能够从奥沙利铂中获益的患者群体。
结直肠癌标准治疗方案中的奥沙利铂地位
奥沙利铂（Oxaliplatin）是一种第三代铂类化合物，于20世纪90年代末进入临床，并迅速成为结直肠癌治疗的基石。它通常与氟尿嘧啶（5-FU）和亚叶酸钙联合使用，形成经典的FOLFOX方案（Folinic acid, 5-Fluorouracil, Oxaliplatin），或与卡培他滨联合形成CAPOX（或称XELOX）方案。
- 辅助治疗：在II期或III期结直肠癌患者术后，FOLFOX或CAPOX方案常被用作辅助化疗，以清除残余癌细胞，降低复发风险。
- 晚期治疗：对于转移性结直肠癌，奥沙利铂方案是主要的诱导化疗选择，常与靶向药物（如贝伐珠单抗或西妥昔单抗，取决于RAS/BRAF状态）联合使用，以达到控制疾病、延长生存期的目的。
然而，奥沙利铂的临床应用面临两大挑战：神经毒性和获得性耐药。神经毒性是其主要的剂量限制性毒性，常导致患者手脚麻木。而获得性耐药则意味着肿瘤细胞在初始治疗有效后，逐渐发展出抵抗药物的能力，导致疾病进展。因此，寻找能够克服或延迟耐药、增强奥沙利铂疗效的策略，一直是临床研究的重点。
ACSL5的研究结果，为解决奥沙利铂的耐药性问题提供了一个全新的角度。通过调控ACSL5或其下游的代谢通路，有可能在不增加奥沙利铂剂量的情况下，显著提高其杀伤肿瘤细胞的能力。
结直肠癌中ACSL5的双重代谢作用及其对化疗影响的工作模型（摘自Advanced Science）
从研究到临床：靶向 ACSL5 的未来治疗策略
这项研究不仅揭示了ACSL5作为预后标志物的潜力，更重要的是，它为未来的联合治疗方案提供了明确的靶点和理论依据。
代谢靶点抑制剂的研发进展
基于ACSL5的机制，未来的结直肠癌治疗策略可以考虑以下几个方向：
1. 联合代谢抑制剂与化疗：
ACSL5通过增强葡萄糖代谢和线粒体呼吸来维持细胞存活。如果能够开发出特异性抑制ACSL5或其下游关键酶（如PGAM1、IDH2）的药物，并将其与奥沙利铂联合使用，有望实现“一石二鸟”的效果：
- 抑制存活通路：阻断ACSL5驱动的代偿性代谢，使肿瘤细胞重新陷入“饥饿”状态。
- 增强化疗敏感性：虽然ACSL5高表达本身增强了敏感性，但对于ACSL5低表达或耐药的肿瘤，通过人为干预代谢通路，例如通过其他方式增加ROS生成或抑制抗氧化能力，可能达到类似增敏效果。
目前，针对肿瘤代谢通路，如糖酵解抑制剂、线粒体功能抑制剂以及谷氨酰胺酶抑制剂（如Telaglenastat/CB-839）等，正在进行广泛的临床试验。将这些代谢靶向药物与奥沙利铂联合，并以ACSL5作为筛选标志物，将是未来精准治疗的重要方向。
2. 靶向 p53-ACSL5 环路：
ACSL5通过稳定MDM2来抑制p53。因此，开发能够破坏ACSL5与MDM2结合的分子，或直接使用MDM2抑制剂（如Idasanutlin），可以重新激活p53的肿瘤抑制功能，同时解除ACSL5对PGAM1的抑制，从而双重打击癌细胞。
结直肠癌患者如何获取前沿药物与治疗方案？
对于结直肠癌患者及其家属而言，了解最新的临床研究进展，并寻求最前沿的治疗方案至关重要。ACSL5的研究虽然仍处于基础研究阶段，但它预示着未来治疗方向的转变——从单纯的细胞毒性杀伤转向对肿瘤细胞生存机制的精准调控。
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