对于小细胞肺癌（SCLC）患者而言，新的治疗选择总是备受期待。近日，美国食品药品监督管理局（FDA）授予靶向B7-H3的抗体偶联药物（ADC）risvutatug rezetecan（GSK’227；前身为HS-20093）孤儿药资格，用于治疗小细胞肺癌。这一认定不仅凸显了该药物在SCLC治疗领域的重要潜力，也为这种侵袭性肺癌的患者带来了新的希望。本文将深入解析risvutatug rezetecan的临床试验数据、作用机制及其对小细胞肺癌患者的潜在意义。
什么是孤儿药资格？为何对小细胞肺癌患者意义重大？
孤儿药资格（Orphan Drug Designation）是FDA为那些用于治疗罕见疾病（在美国影响患者人数少于20万）的药物或生物制品所设立的一种特殊认定。获得孤儿药资格的药物可以享有多项激励政策，包括研发税收抵免、免除部分FDA申请费用、以及上市后7年的市场独占期等。这些政策旨在鼓励制药公司投入资源研发针对罕见病或患者群体较小疾病的药物，因为这类药物的商业回报通常较低，研发风险却很高。
对于小细胞肺癌（SCLC）患者来说，孤儿药资格的授予意义重大。SCLC是一种高度恶性的神经内分泌肿瘤，约占所有肺癌的15%，其特点是生长迅速、早期转移、预后较差。尽管初始治疗对SCLC有效，但大多数患者最终会复发并产生耐药性，导致治疗选择有限，生存期短。因此，risvutatug rezetecan获得孤儿药资格，意味着FDA认可了其在SCLC治疗中未被满足的巨大临床需求，并有望加速其研发和审批进程，让患者能更快地获得这一创新疗法。
risvutatug rezetecan：靶向B7-H3的创新ADC药物
risvutatug rezetecan是一种靶向B7-H3的抗体偶联药物（ADC）。ADC药物是近年来肿瘤治疗领域的一大突破，它结合了单克隆抗体的特异性和化疗药物的强大杀伤力，被形象地称为“生物导弹”。
- 抗体部分：risvutatug rezetecan的抗体部分能够特异性识别并结合癌细胞表面高表达的B7-H3蛋白。B7-H3是一种免疫检查点分子，在多种实体瘤（包括小细胞肺癌）中广泛表达，与肿瘤的发生发展、免疫逃逸和不良预后密切相关。
- 偶联部分：通过一个稳定的连接子，抗体携带着高效的细胞毒性药物（化疗药物）。
- 作用机制：当risvutatug rezetecan与癌细胞表面的B7-H3结合后，药物-抗体复合物会被癌细胞内吞。进入细胞内部后，连接子断裂，释放出细胞毒性药物，从而精准地杀死癌细胞，同时最大限度地减少对健康细胞的伤害，降低全身性毒副作用。
这种精准打击的策略，使得risvutatug rezetecan有望在提高疗效的同时，改善患者的治疗耐受性。
ARTEMIS-001临床试验：疗效数据令人鼓舞
FDA授予risvutatug rezetecan孤儿药资格的依据，主要来自于ARTEMIS-001（NCT05276609）I期临床试验的初步数据。这项研究评估了risvutatug rezetecan在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中的疗效和安全性。研究结果在IASLC 2024世界肺癌大会上公布，显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。
客观缓解率（ORR）与疾病控制率（DCR）
在接受8.0 mg/kg剂量治疗的31名ES-SCLC患者中，risvutatug rezetecan展现出：
- 客观缓解率（ORR）：61.3%（95% CI，42.2%-78.2%）。这意味着超过六成的患者肿瘤体积显著缩小。
- 疾病控制率（DCR）：80.6%（95% CI，62.5%-92.5%）。这意味着超过八成的患者肿瘤得到控制，包括肿瘤缩小或稳定。
在接受10.0 mg/kg剂量治疗的22名患者中，ORR为50.0%（95% CI，28.2%-71.8%），DCR高达95.5%（95% CI，77.2%-99.9%）。这些数据表明，risvutatug rezetecan在既往接受过治疗的ES-SCLC患者中具有显著的抗肿瘤活性。
缓解持续时间（DOR）与无进展生存期（PFS）
除了高缓解率，药物的持久性也是衡量疗效的重要指标：
- 缓解持续时间（DOR）：在8.0 mg/kg剂量组中位DOR为6.4个月（95% CI，4.2-12.7），在10.0 mg/kg剂量组中位DOR为8.9个月（95% CI，2.7-未达到）。DOR是指患者从首次观察到肿瘤缓解开始，到肿瘤进展或死亡的时间。
- 无进展生存期（PFS）：在8.0 mg/kg剂量组中位PFS为5.9个月（95% CI，4.4-8.5），在10.0 mg/kg剂量组中位PFS为7.3个月（95% CI，3.4-11.0）。PFS是指患者从随机分组开始，到疾病进展或死亡的时间。
这些数据表明，risvutatug rezetecan不仅能有效缩小肿瘤，还能在一定程度上维持疗效，延缓疾病进展，这对于预后较差的ES-SCLC患者来说，是重要的临床获益。
安全性分析：患者耐受性如何？
在ARTEMIS-001试验中，risvutatug rezetecan的安全性也得到了评估。在8.0 mg/kg和10.0 mg/kg剂量组中，最常见的3级或以上治疗相关不良事件（TRAEs）包括：
- 中性粒细胞计数下降（39.3%）
- 白细胞计数下降（33.9%）
- 淋巴细胞计数下降（25.0%）
- 血小板计数下降（17.9%）
- 贫血（16.1%）
这些血液学毒性是化疗药物常见的副作用，通常可以通过支持性治疗进行管理。此外，任何级别的常见TRAEs（发生率≥20%）还包括贫血（85.7%）、白细胞计数下降（80.4%）、中性粒细胞计数下降（67.9%）、血小板计数下降（53.6%）、恶心（51.8%）、发热（48.2%）、食欲下降（42.9%）、丙氨酸转氨酶升高（39.3%）、天冬氨酸转氨酶升高（39.3%）、乏力（39.3%）、呕吐（39.3%）、淋巴细胞计数下降（32.1%）、低白蛋白血症（30.4%）、体重减轻（23.2%）和低钠血症（21.4%）。
总体而言，risvutatug rezetecan的安全性特征与ADC类药物的已知风险相似，且在可控范围内。医生和患者在治疗前应充分了解并管理潜在的副作用。
B7-H3表达与疗效：无需筛选的广谱潜力
值得注意的是，ARTEMIS-001试验数据并未显示B7-H3表达水平与肿瘤缓解之间存在显著相关性。这意味着无论患者肿瘤的B7-H3表达水平高低，risvutatug rezetecan都可能发挥作用，这对于临床实践具有重要意义。
- 在8.0 mg/kg剂量组中，B7-H3表达低于1%的患者（n=8）ORR为75.0%，而表达在1%至100%之间的患者（n=29）ORR为61.9%。
- 在10.0 mg/kg剂量组中，B7-H3表达低于1%的患者（n=7）ORR为71.4%，而表达至少1%的患者（n=14）ORR为42.9%。
这一发现表明，risvutatug rezetecan可能无需进行B7-H3表达筛选，即可广泛应用于SCLC患者，简化了治疗流程，并可能惠及更广泛的患者群体。
ARTEMIS-001试验设计：如何评估这款新药？
ARTEMIS-001是一项开放标签、多中心、剂量递增和扩展研究，旨在评估risvutatug rezetecan在18岁及以上、患有组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移性实体瘤患者中的疗效和安全性。这些患者通常是标准治疗方案无效或不耐受的。
入组患者需满足以下条件：至少有一个符合RECIST 1.1标准的颅外病灶、ECOG体力状态评分为0或1、预期寿命至少12周。对于纳入剂量扩展部分的ES-SCLC患者，要求既往接受过铂类化疗（无论是否联合免疫治疗），但最多不超过三线既往治疗。患者无需进行B7-H3表达筛选，且允许入组经治疗且病情稳定的脑转移患者。
在剂量递增阶段，risvutatug rezetecan的评估剂量范围为1.0 mg/kg至16.0 mg/kg。在剂量扩展阶段，ES-SCLC患者被随机1:1分配接受8.0 mg/kg或10.0 mg/kg的risvutatug rezetecan，每三周给药一次。
研究的主要终点是根据RECIST 1.1标准评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括安全性、药代动力学、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
小细胞肺癌治疗的未来展望
小细胞肺癌的治疗一直面临巨大挑战，尤其是在复发和耐药患者中，有效的治疗选择非常有限。risvutatug rezetecan作为一种新型的B7-H3靶向ADC药物，其在ARTEMIS-001试验中展现出的高客观缓解率和疾病控制率，为SCLC患者带来了新的希望。孤儿药资格的授予，将进一步加速其后续的临床开发和审批进程。
随着更多临床数据的积累，尤其是关键的III期临床试验结果，risvutatug rezetecan有望成为小细胞肺癌治疗领域的重要突破，改善患者的预后和生活质量。未来，我们期待这款创新药物能早日获批上市，惠及全球的SCLC患者。
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