骨髓纤维化：一种复杂的血液系统肿瘤及其治疗挑战
骨髓纤维化（Myelofibrosis, MF）是一种罕见的慢性骨髓增殖性肿瘤，其特征是骨髓中纤维组织异常增生，导致造血功能受损，进而引起贫血、脾脏肿大、疲劳、盗汗、体重减轻、骨痛等一系列严重症状。这种疾病不仅严重影响患者的生活质量，还可能进展为急性髓系白血病，预后不佳。对于许多骨髓纤维化患者而言，特别是那些对一线JAK抑制剂治疗产生耐药或无法耐受的复发/难治性患者，治疗选择非常有限，亟需新的、更有效的治疗方案。
在当前临床实践中，JAK抑制剂是骨髓纤维化治疗的重要基石，但仍有部分患者未能获得持久的缓解，或出现贫血等副作用，限制了治疗的持续性。因此，探索具有不同作用机制的药物，并将其与现有疗法结合，以期克服耐药、改善疗效和安全性，成为骨髓纤维化研究的重要方向。
Nuvisertib与Momelotinib：双靶点联合出击，为复发/难治性骨髓纤维化带来新希望
一项发表在2025年ASH年会上（NCT04176198）的I/II期临床研究初步数据显示，口服、选择性PIM1抑制剂nuvisertib联合已获批的JAK1/JAK2和ACVR1抑制剂momelotinib（商品名：Ojjaara）在既往至少接受过一种JAK抑制剂治疗的复发/难治性骨髓纤维化患者中展现出良好的耐受性和显著的临床活性。这项研究为这类治疗选择有限的患者群体带来了新的希望。
作用机制解析：为何双靶点联合具有协同效应？
骨髓纤维化的发病机制复杂，涉及多种信号通路的异常激活。其中，JAK-STAT通路异常是核心驱动因素之一，而PIM1激酶也在细胞增殖、存活和分化中发挥关键作用。研究表明，PIM1激酶在多种血液系统恶性肿瘤中高表达，并与JAK-STAT通路的激活存在交叉对话。
- Nuvisertib是一种口服的选择性PIM1抑制剂。PIM1激酶是丝氨酸/苏氨酸激酶家族成员，在细胞周期调控、细胞存活和增殖中扮演重要角色。通过抑制PIM1，nuvisertib可以干扰癌细胞的生长和存活信号。
- Momelotinib（Ojjaara）则是一种已获美国FDA批准的JAK1、JAK2和ACVR1抑制剂。它不仅能抑制JAK-STAT通路，从而改善脾脏肿大和全身症状，还通过抑制ACVR1（活化素A受体1型）来调节铁调素（hepcidin）水平，进而改善骨髓纤维化患者常见的贫血问题。
研究者认为，单独靶向JAK或PIM1可能不足以完全控制疾病进展。通过将nuvisertib与momelotinib联合使用，可以同时抑制PIM1和JAK介导的通路，从而更全面地解决骨髓纤维化患者持续存在的症状负担、脾脏进展和血细胞减少（尤其是贫血）等问题。这种互补的作用机制，以及两者之间最小的毒性重叠，是促使研究者探索这一联合策略的关键驱动因素。若您需要个性化的治疗建议，MedFind AI 辅助问诊服务 可以为您提供初步指导。
临床研究背景与设计：聚焦复发/难治性患者
这项全球性的I/II期临床研究旨在评估nuvisertib联合momelotinib在复发/难治性骨髓纤维化患者中的安全性、耐受性和初步疗效。研究入组的患者包括原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化或原发性血小板增多症后骨髓纤维化，且这些患者此前均接受过除momelotinib以外的JAK抑制剂治疗。
在治疗方案中，nuvisertib的剂量从240毫克（mg）每日两次逐步递增至720毫克每日两次，并与固定剂量的momelotinib 200毫克每日一次联合使用。研究的主要终点是安全性与耐受性，次要终点包括脾脏体积缩小率（SVR）、总症状评分（TSS）降低、总生存期、骨髓纤维化程度变化以及药代动力学等。
研究结果：显著改善患者症状与生活质量
这项初步研究结果令人鼓舞，尤其是在既往治疗失败的复发/难治性骨髓纤维化患者中，联合疗法展现出显著的临床获益。
脾脏体积与症状负担改善：多维度缓解
在可评估的复发/难治性患者中（接受nuvisertib 360毫克每日两次或更高剂量，共18例），联合疗法表现出显著的症状改善和脾脏体积缩小：
- 总症状评分（TSS）降低：58%的患者在任何时间点实现了总症状评分至少50%的降低（TSS50），在第24周时，这一比例为42%。这意味着患者的整体症状负担得到了显著减轻。
- 个体症状改善：所有7个独立症状（包括疲劳、盗汗、早饱、腹部不适、左肋下疼痛和骨痛）的绝对评分均有所下降。其中，疲劳评分甚至恢复到非骨髓纤维化人群的水平，极大地提升了患者的生活质量。
- 脾脏体积缩小（SVR）：50%的患者在第24周和任何时间点均实现了脾脏体积至少25%的缩小（SVR25）。脾脏肿大是骨髓纤维化患者的常见问题，其缩小意味着疾病负担的减轻。
这些数据表明，nuvisertib与momelotinib的联合使用能够有效控制疾病进展，缓解患者的痛苦症状。
贫血响应与血液学稳定性：momelotinib的独特优势
骨髓纤维化患者常伴有贫血，这不仅影响生活质量，也限制了许多治疗方案的选择。Momelotinib因其独特的ACVR1抑制机制，在改善贫血方面具有优势。这项研究也证实了联合疗法在贫血方面的积极作用：
- 贫血响应率：56%的患者实现了贫血响应，包括3例主要响应和6例次要响应。这对于饱受贫血困扰的患者而言，无疑是重要的临床获益。
- 血红蛋白与血小板稳定性：联合疗法维持了血小板的稳定性，并显著改善了血红蛋白水平。尽管早期可能出现血小板轻微下降，但很快恢复并保持稳定。这与nuvisertib单药治疗时表现出的非骨髓抑制活性相符，进一步支持了联合疗法的血液学安全性。
持续的临床获益与生物标志物关联
在分析时，有12名患者仍在接受治疗，表明联合疗法能够提供持续的临床获益。虽然有3名患者因副作用、2名患者因自行退出以及1名患者因医生决定进行干细胞移植而中止治疗，但总体而言，治疗的持续性良好。
此外，研究还发现，抗炎性脂联素（adiponectin）的增加和促炎性警报素EN-RAGE的减少与症状改善程度呈正相关。这为联合疗法的生物学机制提供了进一步的证据，表明其可能通过调节炎症反应来发挥治疗作用。
安全性评估：联合疗法耐受性良好，无新增安全信号
安全性是任何新疗法评估的核心。这项I/II期研究显示，nuvisertib联合momelotinib在剂量递增过程中表现出良好的安全性，未发现新的安全信号。
不良事件分析：多数为轻中度
在nuvisertib 240毫克、360毫克、480毫克和720毫克每日两次与momelotinib 200毫克每日一次的联合剂量组中，仅观察到一例4级血小板减少症（无出血）的剂量限制性毒性（DLT），且未达到最大耐受剂量（MTD）。这表明该联合疗法具有较好的耐受窗口。
最常见的非血液学治疗相关不良事件（TEAE）多为1/2级，包括：
- 腹泻（78%）
- 恶心（50%）
- 呕吐（28%）
- 疲劳（22%）
- 食欲下降（22%）
其中，仅恶心和呕吐出现过孤立的3级事件，而腹泻、疲劳、食欲下降或肌酐升高均未出现3级或4级事件。此外，有4名患者出现2级泌尿道感染，占比超过20%。
血液学毒性方面，血小板计数下降在少数患者中观察到：2名患者出现2级血小板减少，2名患者出现3/4级血小板减少。总体而言，这些血液学不良事件是可控的。
研究者强调：“总的来说，这是一种耐受性非常好的联合疗法。联合用药并未发现任何在单药治疗中未曾出现的新安全信号。”这为该联合疗法的进一步开发奠定了坚实基础。
对患者的意义与未来展望
这项nuvisertib联合momelotinib治疗复发/难治性骨髓纤维化的初步I/II期临床研究结果令人振奋。它不仅证实了双靶点联合策略的可行性和安全性，更重要的是，在改善患者症状负担、缩小脾脏体积和纠正贫血方面展现出显著的临床获益。对于那些既往JAK抑制剂治疗失败、面临治疗困境的骨髓纤维化患者而言，这一联合疗法无疑提供了一个新的、有前景的治疗选择。
随着研究的深入和更多数据的积累，nuvisertib联合momelotinib有望成为复发/难治性骨髓纤维化患者的重要治疗手段，显著改善他们的生活质量和疾病预后。目前，该研究仍在进行中，期待未来能有更全面的数据支持其在临床上的广泛应用。
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