泽布替尼（Zanubrutinib）在初治CLL/SLL中的突破性进展
慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（SLL）是两种常见的B细胞淋巴增殖性疾病，它们在临床表现和治疗策略上存在相似之处。对于初治的CLL/SLL患者，寻找一种既能提供持久疗效又具备良好安全性的治疗方案，一直是临床研究的重点。传统的化疗免疫方案，如苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR方案），虽然有效，但其长期疗效和安全性仍有提升空间。
在这一背景下，新型靶向药物的出现为CLL/SLL患者带来了新的希望。其中，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂因其独特的作用机制，在CLL/SLL治疗中展现出显著优势。泽布替尼（Zanubrutinib）作为一种高选择性的BTK抑制剂，近年来备受关注。其在初治CLL/SLL患者中的长期疗效和安全性，是临床医生和患者共同关心的问题。
在2025年美国血液学会（ASH）年会上公布的SEQUOIA III期研究（NCT03336333）的6年随访分析结果，为泽布替尼在初治CLL/SLL患者中的应用提供了强有力的证据。这项研究深入评估了泽布替尼单药与BR方案在未接受过治疗的CLL/SLL患者中的疗效和安全性，特别是针对伴有del(17p)等高危遗传学特征的患者，其结果具有重要的临床指导意义。
SEQUOIA研究设计概览
SEQUOIA研究是一项注册性III期临床试验，旨在评估泽布替尼在初治CLL/SLL患者中的疗效和安全性。研究纳入了符合国际慢性淋巴细胞白血病工作组（IWG-CLL）治疗标准、通过CT/MRI可测量病灶且不适合氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）方案的患者。
研究设计分为三个队列：
- A组和B组（非del(17p)患者）：这些患者以1:1的比例随机开放标签接受治疗。A组患者接受泽布替尼160 mg，每日两次，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或研究结束。B组患者接受BR方案，最多6个周期。值得注意的是，B组患者在疾病进展后被允许交叉至A组接受泽布替尼治疗，然后再考虑其他CLL/SLL治疗方案。这些组的主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS）和总缓解率（ORR），次要终点包括总生存期（OS）和二次无进展生存期（PFS2）以及安全性。
- C组（伴有del(17p)的患者）：这部分患者单独接受泽布替尼160 mg，每日两次，剂量和给药方案与A组相同。该组主要评估泽布替尼在伴有高危遗传学特征患者中的疗效和安全性。
这项精心设计的临床试验，旨在全面评估泽布替尼在不同风险CLL/SLL患者群体中的表现，为临床实践提供更精准的治疗依据。
6年随访数据揭示泽布替尼的持久疗效
SEQUOIA研究的6年长期随访结果，进一步巩固了泽布替尼作为初治CLL/SLL一线治疗的地位，特别是在疗效的持久性和对高危患者的益处方面。
无进展生存期（PFS）显著优势
在中位随访时间长达72.8个月时，对于A组和B组（非del(17p)患者），泽布替尼与BR方案相比，将疾病进展或死亡的风险显著降低了72%（风险比[HR]，0.28；95% CI，0.20-0.38；P < .0001）。这意味着泽布替尼的疗效远优于BR方案。
- 72个月PFS率：泽布替尼组为74%（95% CI，67.2%-79.1%），而BR组仅为32%（95% CI，25.2%-39.9%）。即使调整了COVID-19的影响，泽布替尼组的PFS率仍高达77%，BR组为33%。
- del(17p)患者的PFS：在C组（伴有del(17p)的患者），中位随访时间为76.7个月，泽布替尼的72个月PFS率估计为64%（95% CI，53.6%-72.8%）。这一数据与非del(17p)患者的PFS结果相当，表明泽布替尼能够有效改善del(17p)这一传统上预后不良的高危特征。
总生存期（OS）与后续治疗时间
除了PFS的显著优势，泽布替尼在总生存期（OS）和至下次治疗时间（TTNT）方面也表现出色：
- 72个月OS率：在A组和B组中，泽布替尼组的OS率估计为84%，BR组为80%。调整COVID-19影响后，泽布替尼组的OS率进一步提升至88%，BR组为82%。C组（del(17p)患者）的72个月OS率为83%，调整COVID-19后为85%。这些数据表明泽布替尼能够为患者带来更长的生存获益。
- 至下次治疗时间（TTNT）：接受泽布替尼治疗的患者至下次治疗的时间显著长于BR方案组（HR，0.22；95% CI，0.14-0.34；P < .0001）。在72个月时，89%（95% CI，84.2%-92.6%）的泽布替尼组患者未接受后续治疗，而BR组仅为55%（95% CI，47.7%-62.2%）。这不仅减轻了患者的治疗负担，也反映了泽布替尼治疗的持久性。
总缓解率（ORR）与完全缓解率（CR/CRi）
在缓解深度方面，泽布替尼也展现出优异的表现：
- 在A组和B组中，泽布替尼的总缓解率（ORR）高达98%，高于BR方案的89%。两组的完全缓解（CR）/伴不完全血液学恢复的完全缓解（CRi）率均为24%。
- 在C组（del(17p)患者），泽布替尼的ORR为97%，CR/CRi率为21%。
IGHV状态对疗效的影响
研究还发现，泽布替尼的PFS获益与免疫球蛋白重链可变区基因（IGHV）突变状态无关。在A组和B组中，IGHV未突变患者的PFS风险比为0.22（P < .0001），表明泽布替尼对这部分预后较差的患者同样有效。在C组中，IGHV突变和未突变患者的PFS获益相当，72个月PFS率分别为65%和64%。这进一步证明了泽布替尼在不同遗传学背景CLL/SLL患者中的广泛适用性。
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泽布替尼的长期安全性分析
除了卓越的疗效，泽布替尼的长期安全性也是SEQUOIA研究关注的重点。6年随访数据显示，泽布替尼的毒性特征与既往报告一致，未观察到新的安全信号。
整体安全性概况
- 3级或以上治疗相关不良事件（TEAEs）：A组（泽布替尼）为72%，B组（BR方案）为74%，C组（泽布替尼）为74%。这表明泽布替尼的严重不良事件发生率与BR方案相当。
- 致死性不良事件：A组为10%，B组为3%，C组为6%。最常见的致死性不良事件是感染（A组5%，C组3%）。
常见不良事件（AEs）和特殊关注不良事件（AESIs）
在A组和B组（共467例患者）中，任何级别的特殊关注不良事件（AESIs）发生率为93%，其中3级或以上AESIs发生率为59%。
最常见的任何级别治疗相关和治疗后AESIs（发生率≥15%）在泽布替尼组与BR组的对比：
- COVID-19：42% vs 14%
- 挫伤：24% vs 4%
- 上呼吸道感染：21% vs 15%
- 高血压：20% vs 13%
- 肺炎：16% vs 12%
- 泌尿道感染：16% vs 10%
- 中性粒细胞减少：14% vs 46%
- 贫血：10% vs 21%
- 基底细胞癌：10% vs 4%
最常见的3级或以上AESIs在泽布替尼组与BR组的对比：
- 高血压：13% vs 7%
- 中性粒细胞减少：11% vs 41%
- COVID-19：10% vs 2%
- 肺炎：8% vs 5%
在C组（111例患者）中，任何级别AESIs发生率为93%，3级或以上AESIs发生率为59%。最常见的任何级别或3级以上AESIs包括COVID-19（39%；7%）、上呼吸道感染（29%；0%）、挫伤（22%；0%）、高血压（19%；10%）、基底细胞癌（17%；0%）、肺炎（16%；6%）、泌尿道感染（16%；3%）、中性粒细胞减少（12%；11%）和贫血（10%；0%）。
与BR方案的对比
在校正暴露时间的特定治疗相关毒性发生率方面，心房颤动和高血压的发生率较低，且在A、B、C组之间具有可比性。值得注意的是，泽布替尼组的中性粒细胞减少发生率低于BR组，但出血发生率略高。总体而言，泽布替尼的安全性特征与既往研究一致，长期使用未出现新的安全问题。
泽布替尼：CLL/SLL一线治疗的新选择
SEQUOIA研究的6年随访结果为泽布替尼（Zanubrutinib）作为初治CLL/SLL患者的一线治疗提供了坚实的证据。研究表明，泽布替尼不仅在无进展生存期、总生存期和总缓解率方面优于传统的BR方案，而且对伴有del(17p)等高危遗传学特征的患者也展现出同样稳健的疗效，显著改善了这些患者的预后。
泽布替尼的长期安全性数据也令人鼓舞，其毒性特征与既往报告一致，未观察到新的安全信号，且与BR方案相比，部分严重不良事件的发生率甚至更低。这些结果共同支持泽布替尼成为初治CLL/SLL患者有效且耐受性良好的一线治疗选择。
美国FDA已于2023年1月批准泽布替尼用于CLL或SLL的治疗，这进一步肯定了其在临床应用中的价值。对于面临CLL/SLL治疗选择的患者和家属而言，泽布替尼无疑提供了一个重要的、具有长期疗效和良好安全性的新选择。
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