对于慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（SLL）患者而言，寻找一种能够提供长期、稳定疗效且安全性良好的治疗方案至关重要。近日，在2025年ASH年会上公布的III期SEQUOIA研究（NCT03336333）的6年随访数据显示，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂泽布替尼（Zanubrutinib，商品名：百悦泽，Brukinsa）在初治CLL/SLL白血病患者中持续展现出卓越的疗效，并保持了优于苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR方案）的显著优势，为患者带来了持久的生存获益。
泽布替尼（Zanubrutinib）在CLL/SLL白血病中的长期疗效数据
SEQUOIA研究的最新长期随访结果令人鼓舞。在中位随访时间长达72.8个月后，针对未携带del(17p)突变的CLL/SLL白血病患者（A/B组，n=241），泽布替尼（Zanubrutinib）相较于BR方案，将疾病进展或死亡的风险显著降低了72%（HR, 0.28; 95% CI, 0.20-0.38; P < .0001）。
- 无进展生存期（PFS）：泽布替尼组的72个月PFS率高达74%（95% CI, 67.2%-79.1%），而BR方案组仅为32%（95% CI, 25.2%-39.9%）。即使在调整了COVID-19影响后，泽布替尼组的PFS率仍高达77%，BR方案组为33%。这充分证明了泽布替尼在延缓疾病进展方面的强大能力。
- 总生存期（OS）：在A/B组中，泽布替尼组的72个月OS率达到84%，BR方案组为80%。调整COVID-19影响后，泽布替尼组的OS率进一步提升至88%，BR方案组为82%。这些数据表明，泽布替尼不仅能有效控制疾病，还能显著延长患者的生命。
- 总缓解率（ORR）：泽布替尼组的ORR高达98%，远高于BR方案组的89%。两组的完全缓解（CR）/伴不完全血液学恢复的完全缓解（CRi）率均为24%。
- 至下次治疗时间（TTNT）：接受泽布替尼治疗的患者，其至下次治疗的时间显著延长（HR, 0.22; 95% CI, 0.14-0.34; P < .0001）。在72个月时，89%的泽布替尼组患者无需接受后续治疗，而BR方案组仅为55%。这对于患者的生活质量和治疗负担具有重要意义。
高危患者的突破性进展：del(17p)和IGHV突变状态
值得关注的是，SEQUOIA研究还特别评估了泽布替尼在高危CLL/SLL白血病患者中的表现。对于携带del(17p)突变的患者（C组，n=111），在中位随访76.7个月后，泽布替尼组的72个月PFS率仍达到64%（95% CI, 53.6%-72.8%），72个月OS率达到83%（调整COVID-19后为85%）。
研究共同作者、澳大利亚蒙纳士大学血液学教授Constantine Tam博士指出：“在长达6年的随访中，泽布替尼持续展现出强大的疗效和良好的安全性。对于del(17p)突变患者，其长期预后（包括PFS、PFS2和OS）与无del(17p)突变患者相当，这表明泽布替尼可能改善了与这一高危特征相关的历史性不良预后。”
此外，泽布替尼的PFS获益与免疫球蛋白重链可变区（IGHV）突变状态无关。无论患者是IGHV未突变还是IGHV突变型，泽布替尼均能提供一致的PFS优势。这进一步巩固了泽布替尼作为初治CLL/SLL白血病患者一线治疗的地位，尤其对于那些预后较差的高危患者，带来了新的希望。
SEQUOIA临床试验设计与FDA批准
SEQUOIA是一项注册性III期临床研究，旨在评估泽布替尼在初治CLL/SLL白血病患者中的疗效和安全性。研究纳入了符合国际慢性淋巴细胞白血病工作组治疗标准、具有可测量疾病且不适合氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR方案）的患者。
研究分为A、B、C三组：A/B组患者以1:1的比例随机接受泽布替尼（160 mg每日两次）或BR方案（不超过6个周期）。C组患者则单独接受泽布替尼治疗。值得一提的是，B组患者在疾病进展后被允许交叉至A组接受泽布替尼治疗。主要终点包括研究者评估的PFS和ORR，以及OS和安全性。
基于SEQUOIA研究的积极数据，美国FDA已于2023年1月批准泽布替尼用于治疗CLL或SLL白血病患者。此前的中期数据显示，泽布替尼相较于BR方案，PFS未达到中位值（95% CI, NE-NE），而BR方案为33.7个月（95% CI, 28.1-NE），风险比为0.42（95% CI, 0.28-0.63; P < .0001）。泽布替尼的ORR为88%，中位缓解持续时间尚未达到。
泽布替尼（Zanubrutinib）的长期安全性概况
在长达6年的随访中，泽布替尼的安全性特征与既往报告保持一致，未观察到新的安全信号。这对于需要长期用药的CLL/SLL白血病患者而言，无疑是一个重要的考量因素。
- 3级或以上治疗相关不良事件（TEAEs）：A组泽布替尼患者中，72%出现3级或以上TEAEs；B组BR方案患者为74%；C组泽布替尼患者为74%。导致死亡的最常见不良事件是感染（A组5%；C组3%）。
- 特殊关注不良事件（AESIs）：任何级别的AESIs在A/B组患者中发生率为93%，其中59%为3级或以上。最常见的任何级别TEAEs和治疗后AESIs（发生率≥15%）包括COVID-19（42% vs 14%）、挫伤（24% vs 4%）、上呼吸道感染（21% vs 15%）、高血压（20% vs 13%）、肺炎（16% vs 12%）、泌尿道感染（16% vs 10%）、中性粒细胞减少症（14% vs 46%）、贫血（10% vs 21%）和基底细胞癌（10% vs 4%）。
- 暴露调整发生率：心房颤动和高血压的暴露调整发生率较低，且在A、B、C组之间具有可比性。中性粒细胞减少症的发生率低于BR方案，但出血发生率略高。
研究作者总结道：“泽布替尼的安全性概况与之前的报告一致，未观察到新的安全信号。”这表明泽布替尼作为一种长期治疗药物，其风险可控，患者可以更安心地接受治疗。
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面对CLL/SLL白血病等复杂疾病，患者往往需要及时获取最新的治疗方案和创新药物。泽布替尼（Zanubrutinib）作为一款已获批且疗效显著的BTK抑制剂，为众多患者带来了新的希望。然而，部分创新药物可能在国内尚未上市或价格较高，这使得海外购药成为许多患者的选择。
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