胰腺癌，被誉为“癌中之王”，是人类恶性肿瘤中最为凶险的一种，其五年生存率长期徘徊在10%以下。由于早期症状隐匿，大多数患者在确诊时已处于晚期，治疗选择极为有限。面对这一严峻挑战，医学界一直在不懈探索新的治疗策略，以期为晚期胰腺癌（APC）患者带来生存的曙光。在这一背景下，免疫疗法，尤其是基于自然杀伤（NK）细胞的治疗，正逐渐成为研究的热点。
胰腺癌的严峻挑战与现有治疗困境
胰腺癌的致命性源于其独特的生物学特性。它不仅生长迅速，而且极易发生转移。更重要的是，胰腺癌的肿瘤微环境（TME）异常复杂，富含致密的间质屏障和免疫抑制细胞，这使得许多传统疗法和新兴的免疫检查点抑制剂（ICIs）难以发挥作用。目前，晚期胰腺癌的标准化治疗仍以全身化疗为主，其中吉西他滨（gemcitabine）联合替加氟/吉美拉西/奥他拉西钾（S-1）的方案在亚洲国家被广泛推荐。然而，尽管这些化疗方案能带来一定的缓解，但其疗效往往有限，且伴随着潜在的毒性和耐药风险，导致患者预后不佳。因此，开发更有效、更安全的治疗方案，是当前胰腺癌研究领域迫切的需求。
NK细胞疗法：癌症治疗的新兴力量
在癌症免疫治疗的版图中，自然杀伤（NK）细胞作为先天免疫系统的关键组成部分，因其独特的抗肿瘤机制而备受关注。与需要预先致敏和特异性识别的T细胞不同，NK细胞能够不依赖主要组织相容性复合体（MHC）的限制，直接识别并杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞。这种“即用型”的特性，使得NK细胞在临床应用上具有巨大的潜力，尤其是在异体细胞治疗领域，可以避免移植物抗宿主病（GVHD）的风险，为患者提供更广泛的治疗选择。
近年来，涉及过继NK细胞转移的早期临床试验已在血液恶性肿瘤和肝细胞癌中展现出良好的安全性和初步疗效。在胰腺癌的临床前研究中，嵌合抗原受体（CAR）-NK细胞或细胞因子激活的NK-92细胞系也已被证明能有效溶解肿瘤细胞，并与化疗药物如吉西他滨协同作用，在体外和体内抑制胰腺肿瘤的生长。这些发现为NK细胞疗法在胰腺癌中的应用奠定了坚实的基础。
北京医院团队的突破性研究：1b/2期临床试验详情
正是在这样的背景下，中国医学科学院/北京医院的马杰、赵赟博和肖飞团队，在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊上发表了一项题为“Dynamic transcriptional immune landscape in response to NK-cell therapy combined with gemcitabine plus S-1 in advanced pancreatic cancer: a phase 1b/2 trial”的研究论文。这项1b/2期临床试验（ChiCTR1900021764）旨在评估异体NK细胞疗法联合吉西他滨和S-1（GS）作为晚期胰腺癌一线治疗的安全性和有效性，并深入探索治疗过程中动态变化的免疫景观。
该研究的独特之处在于，它不仅关注了治疗的临床结果，更通过先进的多组学分析技术，如纵向单细胞RNA测序（scRNA-seq）和批量T细胞受体（TCR）Vβ库测序，全面揭示了NK细胞联合治疗对患者外周免疫环境的影响。这为理解NK细胞疗法的作用机制，以及如何优化治疗策略提供了宝贵的见解。
研究结果：安全性与初步疗效的积极信号
这项临床试验共纳入了24例晚期胰腺癌患者。研究结果令人鼓舞：患者对1 ×109至8×109剂量的NK细胞表现出良好的耐受性，未出现移植物抗宿主病（GVHD）或剂量限制性毒性，这充分证明了异体NK细胞疗法的安全性。在19例可评估患者中，客观缓解率（ORR）达到31.6%，疾病控制率（DCR）更是高达73.7%。中位无进展生存期（PFS）为6.6个月，总生存期（OS）为10.8个月。这些数据虽然是初步的，但对于预后极差的晚期胰腺癌患者而言，无疑带来了新的希望。
值得注意的是，尽管吉西他滨联合S-1的化疗方案在亚洲人群中因CYP2A6表型低活性而具有一定优势，但其单独使用时疗效中等，且存在毒性和耐药风险。此次研究中NK细胞疗法的加入，显著提升了治疗的有效性，提示了联合治疗策略的巨大潜力。
免疫机制深度解析：NK和T细胞亚群的动态变化
为了深入理解NK细胞联合治疗的免疫学基础，研究团队对19对患者的血液样本进行了纵向单细胞RNA测序（scRNA-seq）。分析结果揭示了应答者体内某些NK细胞亚群（如c4-ZEB2、c5-IL7、c6-IL15、c10-NCR3和c11-TNFSF8）和T细胞亚群（CD8+ Teff和CD4+ Tem）的比例显著增加。这些增加的细胞亚群表现出促炎和效应分子表达的增强，表明NK细胞疗法能够有效激活并重塑患者的抗肿瘤免疫反应。
此外，对应答者的批量T细胞受体（TCR）Vβ库测序显示，T细胞克隆扩增的潜力增加，表现为更丰富的大克隆型和超扩增克隆型。这进一步证实了NK细胞联合治疗不仅直接作用于肿瘤细胞，还能通过调节免疫微环境，促进内源性T细胞的活化和扩增，从而产生更持久、更强大的抗肿瘤效应。这些发现为NK细胞治疗应答免疫景观的动态转录基础提供了新的见解，也为未来的免疫治疗策略优化指明了方向。
NK细胞疗法在胰腺癌中的独特优势与挑战
这项研究的成功，再次强调了NK细胞疗法在胰腺癌治疗中的独特优势。首先，NK细胞无需预先致敏，能够快速响应并杀伤肿瘤细胞，这对于进展迅速的胰腺癌患者尤为重要。其次，异体NK细胞的使用，避免了自体细胞治疗的复杂性和时间成本，使得治疗更具可及性。最后，与化疗药物的联合应用，能够发挥协同作用，克服单一疗法的局限性，提高整体疗效。
然而，NK细胞疗法在胰腺癌中的临床转化仍面临一些挑战。例如，如何进一步提高NK细胞在肿瘤微环境中的浸润能力和持久性，如何克服肿瘤细胞的免疫逃逸机制，以及如何个性化地选择和优化NK细胞产品，都是未来需要深入研究的方向。尽管如此，这项研究为NK细胞联合治疗胰腺癌的未来发展奠定了坚实的基础，并提供了宝贵的临床证据和免疫学洞察。
未来展望：NK细胞疗法与联合治疗策略
这项首次人体试验的成功，为晚期胰腺癌患者带来了新的希望。它不仅证明了异体NK细胞疗法联合吉西他滨和S-1的安全性与初步疗效，更通过多组学分析，揭示了治疗过程中免疫细胞亚群的动态变化，为我们理解NK细胞治疗的机制提供了前所未有的视角。未来，研究人员将需要开展更大规模、更长时间的临床试验，以进一步验证其疗效，并探索最佳的治疗剂量、方案和患者选择标准。
随着对NK细胞生物学和肿瘤免疫微环境理解的不断深入，我们有理由相信，NK细胞疗法将与其他治疗手段（如靶向治疗、放疗或新型免疫检查点抑制剂）相结合，形成更强大、更个性化的联合治疗策略，从而彻底改变胰腺癌的治疗格局。此外，对循环免疫细胞的动态监测，也有望成为预测治疗应答和指导临床决策的重要生物标志物。
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结语
北京医院团队的这项研究，为晚期胰腺癌的治疗带来了新的突破，展示了异体NK细胞疗法联合化疗的巨大潜力。这不仅是科学研究的胜利，更是无数胰腺癌患者及其家庭的希望。随着更多临床研究的推进，我们期待这些创新疗法能够早日惠及更多患者，共同战胜“癌中之王”。
