pMMR结肠癌治疗困境：“冷肿瘤”的免疫治疗“荒漠”
结直肠癌是全球范围内发病率位居第三、死亡率高居第二的恶性肿瘤，严重威胁着人类的健康。在精准医疗时代，免疫检查点抑制剂（ICB）的出现，彻底改变了多种癌症的治疗格局，为无数患者带来了长期生存的希望。然而，这股革命性的浪潮在结直肠癌领域却遇到了巨大的挑战。
根据错配修复（MMR）功能状态，结直肠癌可分为错配修复缺陷型（dMMR）和错配修复正常型（pMMR）。其中，dMMR型肿瘤由于存在大量基因突变，肿瘤突变负荷（TMB）高，容易被免疫系统识别，因此对免疫检查点抑制剂反应良好，被称为“热肿瘤”。
与之相反，约占85%的转移性结直肠癌患者属于pMMR型。这类肿瘤的突变负荷低，免疫细胞浸润少，肿瘤微环境呈现出免疫抑制状态，因此对传统的PD-1/PD-L1抑制剂等免疫疗法几乎没有反应，长期以来被医学界视为免疫治疗的“荒漠”或“冷肿瘤”。对于这部分患者而言，目前的标准治疗方案仍然局限于手术联合辅助化疗，但自从化疗药物奥沙利铂（Oxaliplatin）问世近二十年来，治愈率的提升已进入瓶颈期，亟需创新的治疗策略来打破僵局。
《Nature》重磅研究：新辅助免疫疗法点燃pMMR结肠癌治疗新希望
近年来，“新辅助治疗”模式备受瞩目。它指的是在手术前对患者进行药物治疗，旨在缩小肿瘤体积、降低手术难度、评估药物敏感性，并可能清除微小转移灶，从而改善患者的长期预后。新辅助免疫治疗已在黑色素瘤、肺癌等多种实体瘤中展现出强大的潜力，尤其在dMMR型结直肠癌中取得了显著成功。
那么，对于pMMR这块“难啃的硬骨头”，新辅助免疫治疗是否也能创造奇迹呢？
近日，国际顶级学术期刊《Nature》发表了一项由荷兰癌症研究所Myriam Chalabi教授领衔的突破性研究成果。这项名为NICHE-2的II期临床试验，首次系统性地评估了新辅助免疫联合疗法在早期pMMR结肠癌患者中的疗效与作用机制，其结果令人振奋，为这一庞大的患者群体带来了曙光。
研究设计：双免疫联合，术前精准出击
该研究纳入了31例可评估的早期（I-III期）pMMR结肠癌患者。他们在接受根治性手术前，接受了为期两周期的双免疫检查点抑制剂治疗方案：
- 纳武利尤单抗 (Nivolumab)：一种抗PD-1抗体，能够阻断PD-1/PD-L1通路，重新激活被肿瘤“麻痹”的T细胞，使其恢复攻击癌细胞的能力。
- 伊匹木单抗 (Ipilimumab)：一种抗CTLA-4抗体，作用于免疫反应的更早期阶段，通过阻断CTLA-4信号，促进T细胞的活化和增殖，进一步增强抗肿瘤免疫。
研究团队不仅严密评估了治疗的临床疗效与安全性，更运用了循环肿瘤DNA（ctDNA）监测、全外显子测序、转录组学、单细胞测序等前沿的多组学技术，对肿瘤的基因组特征、免疫微环境的动态变化进行了前所未有的深度剖析。
惊人疗效：26%患者实现深度病理缓解
研究结果显示，在接受新辅助免疫联合治疗后，31例患者中竟有8例（占比26%）实现了显著的病理缓解。这是一个在pMMR结肠癌领域前所未有的突破性数据！
具体的缓解情况包括：
- 3例病理学完全缓解（pCR）：手术切除的组织标本中已完全找不到任何存活的癌细胞。
- 3例主要病理缓解（MPR）：手术标本中残留的活性肿瘤细胞比例低于10%。
- 1例临床完全缓解：患者未接受手术，但通过影像学和内镜检查确认肿瘤已消失。
值得注意的是，这些获得缓解的患者覆盖了I期到III期的各个临床分期，这意味着即使是分期较晚、风险较高的pMMR结肠癌患者，也有可能从这种新辅助免疫治疗中获益。在长达56个月的中位随访期内，所有获得缓解的患者均未出现疾病复发，展现出持久的疗效。该联合方案的整体耐受性良好，绝大多数患者都能顺利完成治疗并接受手术。
这项研究成果无疑向世界宣告：pMMR结肠癌并非不可撼动的“冷肿瘤”，通过合理的免疫联合策略，完全有可能将其“加热”，从而激活有效的抗肿瘤免疫应答。如果您希望了解更多关于纳武利尤单抗和伊匹木单抗的药物信息、全球价格及可靠的购买渠道，MedFind的AI智能问诊系统可以为您提供7×24小时的专业信息支持。
如何预测疗效？揭秘pMMR结肠癌的“获益密码”
既然并非所有患者都能获益，那么如何精准筛选出那26%的“幸运儿”呢？这正是该研究的另一大亮点。通过多组学分析，研究人员发现了一系列可能预测疗效的新型生物标志物。
1. 循环肿瘤DNA（ctDNA）的动态监测
ctDNA是肿瘤细胞释放到血液中的微量DNA碎片，被誉为“液体活检”。研究发现，术前ctDNA的清除与治疗应答密切相关。在治疗有效的患者中，绝大多数（5/6）在术前检测不到ctDNA；而在治疗无效的患者中，绝大多数（19/20）的ctDNA持续为阳性。这表明，动态监测ctDNA水平有望成为一个简单、无创的工具，用于早期评估疗效和判断患者预后。
2. 独特的基因组特征
过去普遍认为，肿瘤突变负荷（TMB）是预测免疫疗效的关键指标。然而，这项研究颠覆了传统认知。所有患者的TMB水平均较低，且在应答者与无应答者之间没有显著差异。真正的“密码”隐藏在别处：
- 染色体不稳定性：研究发现，治疗有效的肿瘤普遍表现出更高的染色体基因组不稳定性，这意味着它们的基因组更加混乱和脆弱。
- 关键驱动基因状态：特定的基因突变组合与疗效显著相关。TP53突变在应答者中更为常见，特别是“TP53突变/KRAS G12野生型”的患者，其缓解率高达46%。相反，“TP53野生型/KRAS G12突变”的患者则无一应答。
这些发现提示，未来pMMR结肠癌患者在选择新辅助免疫治疗前，进行深入的基因组分析可能至关重要。
3. 肿瘤细胞与T细胞的“增殖”状态
转录组分析揭示，在治疗开始前，应答者的肿瘤细胞就表现出更强的增殖信号（如细胞周期相关信号富集），同时，其肿瘤内的T细胞也更具“活力”，表现为幼稚性或干性记忆样T细胞的特征。这说明，一个本身就在活跃增殖、并且已经有“年轻”T细胞浸润的肿瘤，可能更容易被免疫联合疗法“点燃”。
4. 肿瘤微环境（TME）的“土壤”差异
肿瘤微环境是决定免疫治疗成败的关键战场。研究发现，无应答者的肿瘤微环境多为“炎症-纤维化”亚型，其特征是TGF-β信号活跃，并有大量的肿瘤相关成纤维细胞（CAF）浸润。这些CAF会构建一个致密的物理和生化屏障，如同“铜墙铁壁”，阻止免疫细胞（T细胞）深入肿瘤内部发挥杀伤作用，从而导致免疫治疗失败。
临床启示与未来展望
NICHE-2研究的成功，是pMMR结肠癌治疗领域的一座重要里程碑。它不仅证实了新辅助“PD-1+CTLA-4”双免疫联合疗法的临床价值，更重要的是，它为我们揭示了筛选潜在获益人群的复杂生物学机制。
这项研究为未来的临床实践和新药研发指明了方向：
- 个体化治疗新时代：未来，pMMR结肠癌患者在制定治疗方案时，可能需要综合评估ctDNA动态、基因组不稳定性、TP53/KRAS状态以及肿瘤微环境特征，从而实现真正的个体化精准治疗。
- 联合治疗新策略：针对“炎症-纤维化”这类免疫抑制性微环境，未来可以探索将免疫检查点抑制剂与靶向TGF-β或CAF的药物联合使用，以期打破免疫屏障，提高治疗效果。
- 新辅助治疗模式的推广：该研究的成功将进一步推动新辅助免疫治疗在更多癌种中的探索和应用，让更多早期癌症患者在手术前就能从最有效的治疗中获益。
总而言之，pMMR结肠癌的免疫治疗“荒漠”正在被逐步“绿化”。这项研究为全球数百万结肠癌患者带来了新的治疗选择和治愈的希望。随着科学的不断进步，我们有理由相信，未来将有更多创新的疗法涌现。MedFind作为专业的海外医疗服务平台，始终关注全球抗癌前沿动态，我们致力于为国内患者提供便捷、可靠的全球新药直邮服务，确保您能第一时间用上最适合自己的前沿药物，跨越信息和地域的鸿沟。
