肾髓质癌：一种罕见且凶险的免疫治疗挑战
肾髓质癌（Renal Medullary Carcinoma, RMC）是一种极为罕见且侵袭性极强的肾癌亚型，主要影响携带镰状细胞特征的年轻人。由于其恶性程度高、进展迅速，患者的预后通常不佳，治疗方案也相对有限。近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法为众多癌症患者带来了曙光，但在RMC的治疗中，效果却不尽如人意，甚至出现了令人费解的“疾病超进展”现象——即部分患者在接受免疫治疗后，肿瘤不仅没有缩小，反而加速生长。这背后的机制一直是困扰临床医生和科学家的难题。
近期，一项发表在国际顶尖期刊《自然·通讯》（Nature Communications）上的研究，为我们揭开了这一谜团的一角。来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究团队发现，RMC癌细胞演化出了一种狡猾的“伪装”策略，从而抵抗免疫治疗并导致病情恶化。
“伪装者”的阴谋：癌细胞如何通过“髓系细胞模拟”逃避免疫打击？
这项由多位资深肿瘤学专家联合领导的研究，深入剖析了RMC细胞在免疫治疗压力下的适应性变化。研究人员发现，RMC癌细胞能够启动一种名为“髓系细胞模拟（myeloid mimicry）”的特殊机制。
简单来说，癌细胞通过改变自身的基因表达，开始模仿人体免疫系统中的“髓系细胞”。髓系细胞是免疫系统的正常组成部分，负责调节免疫反应。当癌细胞成功“伪装”成这些免疫细胞时，它们就能巧妙地欺骗并躲避前来攻击的T细胞等免疫“卫士”，从而在免疫系统的监视下安然无恙，甚至大肆增殖。
研究团队通过对接受纳武利单抗（Nivolumab）联合伊匹单抗（Ipilimumab）这两种免疫检查点抑制剂治疗的RMC患者肿瘤样本进行单细胞RNA测序分析，精准地捕捉到了这一“伪装”过程。
锁定元凶：p300通路在耐药与超进展中的关键角色
顺着“髓系细胞模拟”这条线索，研究人员进一步深挖，最终锁定了一个导致免疫治疗耐药和疾病超进展的关键分子靶点——p300。
p300是一种表观遗传调节因子，它像一个“开关”，能够调控大量基因的表达。研究发现，在RMC细胞中，当p300被激活时，会极大地推动“髓系细胞模拟”通路的活化，从而导致免疫治疗失效和肿瘤的疯狂生长。更值得警惕的是，后续分析表明，p300的高表达在其他多种实体瘤中也与不良预后密切相关，这暗示了p300可能是一个具有广泛影响的耐药靶点。
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柳暗花明：p300抑制剂联合免疫疗法展现新希望
发现了问题所在，下一步就是寻找解决方案。研究团队在RMC的临床前模型（如细胞系和动物模型）中，测试了一种由MD安德森内部开发的p300选择性抑制剂。
实验结果令人振奋：
- 当p300抑制剂与免疫疗法联合使用时，能够有效抑制“髓系细胞模拟”通路。
- 这种联合疗法成功阻止了免疫治疗引起的疾病超进展现象。
- 更重要的是，它显著改善了机体对肿瘤的免疫反应，起到了“1+1>2”的协同增效作用。
这些结果表明，通过加入p300抑制剂这类表观遗传调节剂，有望“拆穿”癌细胞的伪装，使其重新暴露在免疫系统的攻击之下，从而逆转耐药，改善治疗效果。
研究结论与未来展望：为耐药癌症患者开辟新路
总而言之，MD安德森癌症中心的这项重磅研究不仅揭示了肾髓质癌对免疫治疗产生耐药并出现超进展的关键内在机制，更重要的是，它提供了一个极具潜力的治疗新策略——靶向p300通路。
通过抑制p300来瓦解癌细胞的“髓系细胞模拟”防御体系，再结合免疫检查点抑制剂的强力攻击，有望为RMC及其他存在类似耐药机制的癌症患者带来新的生机。虽然目前该策略仍处于临床前研究阶段，但它无疑为未来的临床试验指明了方向，也为深陷治疗困境的患者和家属点亮了新的希望之光。
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