化疗耐药与复发：乳腺癌治疗的“隐形杀手”
对于许多乳腺癌患者而言，化疗是治疗方案中至关重要的一环。然而，一个棘手的问题始终困扰着医生和患者：为什么有些肿瘤在化疗后会卷土重来？这背后隐藏着癌症治疗失败的主要原因之一——化疗耐药与复发。越来越多的科学证据指向一个现象：在化疗药物的强大压力下，一部分肿瘤细胞并不会被直接杀死，而是会启动一种“装死”模式，进入一种类似于动物胚胎在恶劣环境下暂停发育的“休眠”状态。
这些进入休眠的癌细胞被称为药物耐受持久细胞（DTP）。它们会停止增殖，新陈代谢水平急剧下降，从而对化疗药物变得不敏感。它们如同潜伏的间谍，在化疗周期中幸存下来，一旦治疗结束、环境适宜，便会“苏醒”，导致肿瘤的复发和转移。尽管我们已经观察到这一现象，但驱动癌细胞进入或退出这种“装死”状态的核心机制一直未能完全明了。破解肿瘤细胞这种“以静制动”的生存策略，是提升化疗效果、改善患者预后的关键突破口。
WNT通路：癌细胞“装死”的幕后推手
近期，一项发表在国际权威期刊《Cancer Research》上的研究为我们揭开了这个谜团。来自比利时鲁汶大学的科学家们发现，WNT信号通路在乳腺癌细胞应对化疗压力的过程中扮演了“总指挥”的角色。
研究团队以恶性程度较高的三阴性乳腺癌（TNBC）细胞系为模型，使用了两种作用机制不同的经典化疗药物——多西他赛（Docetaxel）和卡铂（Carboplatin）进行处理。他们惊奇地发现，在用药仅72小时后，幸存下来的癌细胞中，WNT/β-catenin信号通路被显著激活。这一激活的直接后果是，癌细胞表现出明显的“类滞育”特征：
- 增殖减缓：细胞分裂速度显著下降，倍增时间延长。
- MYC表达下调：作为驱动细胞增殖的关键基因，MYC的转录活动被抑制。
- 耐药性增强：对化疗药物的敏感度大大降低。
更有趣的是，研究人员发现，即使在未经化疗的原始癌细胞群体中，那些WNT信号天然就比较活跃的细胞，本身就具备了这种“懒洋洋”的类滞育特性。这表明，WNT信号通路本身就是癌细胞内在的一个“休眠诱导器”。当研究者使用药物直接激活WNT通路时，肿瘤细胞果然“慢了下来”，并对化疗产生了更强的耐受性，完美复现了化疗诱导的“装死”表型。
癌细胞的“阴谋”：化疗压力下的自我拯救
那么，化疗药物是如何激活WNT信号的呢？研究进一步揭示了一个精巧的自分泌/旁分泌环路。原来，在化疗的压力下，肿瘤细胞会“急中生智”，开始大量分泌WNT配体（如WNT2B、WNT3A）及其增强因子。这意味着，化疗不仅没能杀死所有癌细胞，反而触发了它们内部的“求救信号”，形成了一个WNT信号的放大循环。
这些幸存的细胞不仅自己进入休眠，还会通过分泌的WNT信号，“教唆”周围尚未受到严重影响的癌细胞也一起进入WNT信号高度活跃（WNThigh）的休眠状态，共同抵御化疗的攻击。这为肿瘤的整体耐药和后续复发埋下了巨大的隐患。
破解之道：联合治疗策略崭露头角
既然找到了问题的根源，那么能否通过阻断WNT信号通路来破解癌细胞的“装死”计谋呢？研究团队将目光投向了靶向WNT配体分泌过程中的关键蛋白PORCN。他们使用了靶向PORCN的小分子抑制剂（如IWP-2或LGK-974），尝试与化疗联合使用。
实验结果令人振奋：
- 时机是关键：如果先使用WNT抑制剂，再进行化疗（序贯治疗），效果并不理想，化疗开始后WNT通路依然会被强烈激活。
- 协同作战显神威：如果将WNT抑制剂与化疗药物同步进行（联合治疗），则能有效阻止类滞育细胞的富集，显著提升肿瘤细胞对化疗的敏感性，从而达到“1+1>2”的杀伤效果。
这一策略在小鼠移植瘤模型中得到了有力的验证。联合使用LGK-974与化疗的方案，不仅成功抑制了肿瘤组织中WNT信号的激活，更显著提高了治疗的反应率，部分实验动物甚至达到了肿瘤完全缓解的理想效果。这一发现为开发新的乳腺癌治疗方案提供了重要的科学依据。对于需要获取海外最新靶向药物的患者，MedFind的药品代购服务可以为您提供安全可靠的渠道。
临床启示与未来展望
为了验证这一机制在真实患者中的普适性，研究团队进一步利用患者来源的类器官模型和乳腺癌患者的肿瘤样本数据库进行了分析。结果再次证实，在接受新辅助化疗的患者肿瘤样本中，WNT信号水平与类滞育细胞水平同步上升，而MYC活性则相应下降。类器官实验也成功复制了联合治疗的增敏效果。
这项研究极大地拓展了我们对WNT信号通路在癌症中作用的认知。过去，我们更多地认为WNT是驱动肿瘤发生、维持肿瘤干细胞特性、促进侵袭转移的“加速器”。而这项研究揭示了它在化疗压力下的角色转变——从一个高调的“驱动引擎”转变为一个低调的“生存大师”。癌细胞不再利用它疯狂增殖，而是利用它进入一种更安静、更坚韧的状态，以躲避化疗药物的致命追杀。
未来，科学家们将致力于开发更先进的模型来实时追踪这些“潜伏”的WNT高表达细胞，并探索其他信号通路在其中的协同作用。这一突破性的发现，为克服尤其是三阴性乳腺癌的化疗耐药问题带来了新的曙光。如果您对自己的治疗方案有疑问，或希望获得专业的第二诊疗意见，可以尝试使用MedFind的AI问诊服务，获取个性化的分析和建议。同时，要了解更多前沿的抗癌药物信息，可以访问MedFind的抗癌资讯板块。
