肝转移：癌症患者面临的严峻挑战
当癌症患者被告知肿瘤发生“转移”时，这往往意味着病情进入了更晚、更复杂的阶段。而在所有转移部位中，肝转移尤为棘手。肝脏因其丰富的血供和独特的免疫环境，成为了多种癌症（如结直肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌等）最常见的远处转移靶器官之一。肝转移的出现，不仅严重影响患者的生存质量，也极大地增加了治疗难度，是导致癌症患者死亡的主要原因之一。然而，在这场与肝转移的艰苦斗争中，我们体内的免疫系统扮演着至关重要的角色。其中，一个名为调节性T细胞（Regulatory T cells, Treg）的细胞群体，正逐渐成为科学家们关注的焦点。它们在肿瘤肝转移的微环境中，宛如一把“双刃剑”，其作用复杂而深远，既可能成为肿瘤的“帮凶”，也可能蕴含着未来治疗的新契机。
近日，一篇发表于国际期刊eGastroenterology的重磅综述，系统性地阐述了Treg细胞在不同类型肿瘤肝转移中的多样化角色，为我们揭示了这一免疫“督察员”在癌症进展中的“双面人生”。
认识免疫系统中的“维和部队”——调节性T细胞（Treg）
要理解Treg细胞为何如此特别，我们首先需要了解它的基本职责。在人体庞大而精密的免疫系统中，各类免疫细胞如同军队，负责识别并清除外来入侵者（如病毒、细菌）和内部叛徒（如癌细胞）。但任何一支强大的军队都需要有“督察员”或“维和部队”来维持秩序，防止“擦枪走火”误伤友军。Treg细胞扮演的就是这样的角色。
Treg细胞是一种特殊的CD4⁺T细胞亚群，它的主要任务不是直接攻击敌人，而是维持免疫系统的平衡与自我耐受。它通过分泌抑制性细胞因子、表达抑制性分子等多种方式，来“安抚”过度活跃的其他免疫细胞，确保免疫反应在完成任务后能及时“刹车”，从而避免攻击自身正常的组织和器官，预防自身免疫性疾病（如红斑狼疮、类风湿关节炎）的发生。转录因子Foxp3被认为是Treg细胞的“身份证”，是其发挥功能的关键主控分子。
根据来源不同，Treg细胞主要分为两类：
- 胸腺来源的Treg（tTreg）细胞：在胸腺中发育成熟，主要负责识别自身抗原，是防止自身免疫反应的核心力量。
- 外周诱导的Treg（pTreg）细胞：由外周组织中的普通CD4⁺T细胞在特定环境下转化而来，参与维持肠道、呼吸道等部位的免疫稳态。
然而，正是Treg细胞这种强大的免疫抑制能力，在癌症面前却成了一把双刃剑。癌细胞极其狡猾，它们会利用Treg细胞的这一特性，诱导大量的Treg细胞聚集在肿瘤周围，形成一个免疫抑制性的“保护罩”，从而逃避免疫系统的监视和攻击，为自身的生长和转移创造有利条件。
Treg细胞在不同癌症肝转移中的“变脸术”
肝脏本身就是一个独特的免疫耐受器官，而当癌细胞转移至此时，肿瘤微环境会进一步招募和激活Treg细胞，加剧这种免疫抑制状态。有趣的是，研究发现，来自不同原发肿瘤的肝转移灶中，Treg细胞的表型、功能和作用机制存在显著差异。
1. 结直肠癌肝转移（CRLMs）
结直肠癌是肝转移发生率最高的癌种之一。研究发现，在结直肠癌肝转移灶中，Treg细胞表现出极强的活化状态和免疫抑制功能。它们的细胞表面布满了各种“刹车”分子，如PD-1、TIM-3、LAG-3、GITR和CTLA-4。这些分子就像一个个“停战”信号，能够有效地抑制前来攻击癌细胞的杀伤性T细胞的活性。幸运的是，科学家们发现，通过使用GITR配体或CTLA-4阻断抗体，可以在体外逆转Treg细胞的抑制作用，这为开发新的免疫治疗策略提供了重要依据。
2. 乳腺癌肝转移
在乳腺癌肝转移的微环境中，Treg细胞是社交网络的核心。它们与其他细胞，特别是肿瘤细胞，进行着频繁的“互动”。研究显示，肿瘤细胞可以通过分泌CXCL10这种趋化因子，像发出“集结号”一样，通过其受体CXCR3将Treg细胞大量招募到转移灶。此外，IL-33/ST2信号通路也参与其中，IL-33的增多会加速肿瘤生长和肝转移的形成，并伴随着表达ST2的Treg细胞浸润增加。
3. 胃癌肝转移
胃癌的发生与幽门螺杆菌感染密切相关。这种细菌感染可以通过巨噬细胞分泌IL-10和TGF-β等抑制性因子，为Treg细胞的生成创造温床。同时，胃癌组织中的间充质干细胞（GC-MSC）也扮演了“帮凶”角色，它们能诱导初始CD4⁺T细胞分化为Treg细胞，并促进癌细胞的迁移和肝转移的形成。
4. 胰腺癌肝转移
胰腺导管腺癌（PDAC）是恶性程度最高的肿瘤之一，素有“癌王”之称，其五年生存率极低。治疗失败的主要原因之一就是其独特的肿瘤微环境。胰腺癌的微环境被形容为免疫“沙漠”，其特点是效应T细胞（Teff）稀少，而免疫抑制性的Treg细胞却大量浸润。这种高度免疫抑制的环境，使得包括免疫检查点抑制剂在内的多种免疫疗法在胰腺癌中效果不佳。
5. 肺癌肝转移
在侵袭性强的小细胞肺癌中，肝脏也是最常见的转移部位。研究人员发现了一类特殊的、高度免疫抑制的Treg细胞——FOXA1⁺Treg细胞。这类细胞的特征是FoxP3水平较低，而FoxA1水平和PD-L1表达水平均显著升高。更关键的是，伴有肝转移的肺癌患者体内，这种FOXA1⁺Treg细胞的水平显著高于没有肝转移的患者，提示它可能在肺癌肝转移的进程中扮演了关键的驱动角色。
图1：Treg细胞的来源以及在转移性肝癌中的功能
临床应用前景：如何驾驭Treg细胞这把“双刃剑”？
深入理解Treg细胞在肝转移中的复杂作用，最终目的是为了找到克敌制胜的新方法。目前，基于Treg细胞的治疗策略正在飞速发展，全球已有超过200项相关的临床研究正在进行中。科学家们正试图从多个角度来“驯服”这支被肿瘤策反的“维和部队”。
主要的治疗策略包括：
- 1. 耗竭Treg细胞：利用特异性抗体（如抗CD25抗体）直接清除肿瘤微环境中的Treg细胞，从而解除免疫抑制，让抗肿瘤免疫细胞能够重新发挥作用。
- 2. 抑制Treg细胞功能：通过靶向CTLA-4、GITR等关键分子，阻断Treg细胞的抑制功能，相当于“缴械”这部分叛变的细胞。目前已上市的伊匹木单抗（Ipilimumab）就是一种CTLA-4抑制剂，其部分抗癌机制就与抑制Treg细胞功能有关。
- 3. 阻断Treg细胞募集：通过抑制CCR4等趋化因子受体，阻止Treg细胞被招募到肿瘤部位，从源头上减少其数量。
然而，这些策略也面临挑战。最大的挑战在于如何精准地靶向肿瘤内的Treg细胞，而不影响其在身体其他部位维持正常免疫稳态的重要功能，避免引发严重的自身免疫反应。未来的研究方向将聚焦于寻找肿瘤相关Treg细胞的特异性标志物，以开发更精准、副作用更小的靶向疗法。
抗癌之路充满挑战，但科学的进步为我们不断带来新的希望。了解这些前沿的科学动态，对于患者和家属来说至关重要。如果您对Treg细胞、免疫治疗或最新的癌症治疗方案有任何疑问，不妨咨询MedFind的AI问诊服务，获取专业、个性化的信息。此外，MedFind也持续关注全球最新的抗癌资讯，并提供可靠的药品代购服务，致力于成为您抗癌路上的坚实后盾。
