卵巢癌是女性生殖系统最致命的恶性肿瘤之一，其高复发率和高死亡率给患者带来了巨大的身心负担。尽管在PARP抑制剂和抗血管生成药物的推动下，卵巢癌的治疗取得了显著进步，但铂类化疗至今仍是其治疗的基石。然而，一旦患者进入铂耐药阶段，即对铂类药物不再敏感，后续的治疗选择便极为有限，临床预后也随之急转直下。这一巨大的未满足医疗需求，促使全球的科研人员和临床医生将目光投向了寻找新型、稳定的生物标志物，以期开发出更精准、更高效的靶向治疗方案。面对有限的治疗选择，许多患者和家属将目光投向了全球前沿的临床研究和创新药物。如果您希望了解更多关于卵巢癌新药的资讯或寻求海外购药渠道，MedFind全球寻药可以为您提供专业的支持与服务。
在众多潜在的靶点中，一个名为“钠依赖性磷酸盐转运蛋白2b”（NaPi2b）的靶点，正逐渐从幕后走向台前。它可能成为卵巢癌治疗领域的一个重要谱系生物标志物，并为创新的抗体药物偶联物（ADC）打开一扇新的治疗大门。
NaPi2b靶点：卵巢癌治疗的潜力与挑战
NaPi2b是一种在细胞表面负责转运磷酸盐的蛋白。既往研究表明，NaPi2b在卵巢癌、肺癌和乳腺癌等多种肿瘤的发生发展中可能扮演了重要角色。特别是在高级别浆液性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌中，NaPi2b呈现出高度表达的特性，而在大多数正常组织中表达量极低。这种“敌我分明”的表达模式，使其成为一个极具吸引力的药物靶点。
与EGFR、ALK等驱动基因不同，NaPi2b本身并非致癌基因，因此直接抑制其功能并非有效的抗癌策略。然而，正是因为它稳定地“驻扎”在肿瘤细胞表面，使其成为了ADC药物的理想“导航地址”。ADC药物被誉为“生物导弹”，它由三部分组成：一个能精准识别肿瘤细胞表面抗原的“导航头”（单克隆抗体），一个高效杀伤肿瘤细胞的“弹头”（细胞毒性药物），以及一个连接两者的“连接臂”（连接子）。通过靶向NaPi2b，ADC药物可以将高浓度的化疗药物精准地递送到肿瘤细胞内部，从而实现“精准打击”，最大程度地杀伤癌细胞，同时降低对正常组织的损伤。
屡败屡战：回顾NaPi2b靶向ADC的坎坷探索之路
尽管NaPi2b靶点前景广阔，但将其转化为有效临床疗法的道路并非一帆风顺。在此之前，已有两款靶向NaPi2b的ADC药物在临床开发中折戟，它们的经历为后续药物的研发提供了宝贵的经验和教训。
Lifastuzumab Vedotin (LIFA)的尝试与遗憾
LIFA是第一代靶向NaPi2b的ADC药物，其“弹头”为单甲基澳瑞他汀E（MMAE）。在一项针对铂耐药卵巢癌患者的II期研究（NCT01991210）中，LIFA与标准化疗药物聚乙二醇化脂质体多柔比星（PLD）进行了头对头比较。结果显示，在整体人群中，LIFA组的中位无进展生存期（PFS）为5.3个月，与PLD组的3.1个月相比，并未达到统计学上的显著差异。尽管在NaPi2b高表达的患者亚组中，LIFA的客观缓解率（ORR）达到了36%，显著优于PLD组的14%，但PFS的改善仍然有限。研究人员推测，当时用于检测NaPi2b表达的诊断方法可能不够优化，未能精准筛选出真正的获益人群。最终，基于这些不温不火的数据，LIFA的开发被终止。
Upifitamab Rilsodotin (UpRi)的希望与破灭
UpRi（XMT-1536）是另一款备受期待的NaPi2b靶向ADC。它采用了创新的Dolasynthen平台，实现了高达10:1的药物抗体比（DAR），并搭载了具有可控旁观者效应的auristatin F-HPA“弹头”，旨在增强疗效并降低脱靶毒性。在早期的I期研究中，UpRi确实展现了令人鼓舞的抗肿瘤活性和良好的安全性。
然而，在关键的II期UPLIFT试验（NCT03319628）中，UpRi的疗效却远未达到预期。在NaPi2b阳性的铂耐药高级别浆液性卵巢癌患者中，其ORR仅为15.6%，未能达到预设的疗效标准。这一结果表明，单凭NaPi2b的表达水平可能不足以预测患者对UpRi的反应。2023年7月，其开发商Mersana Therapeutics宣布终止UpRi的开发，为这段探索画上了一个句号。
新星闪耀：TUB-040为铂耐药卵巢癌带来新曙光
尽管LIFA和UpRi的失败给NaPi2b靶点的开发蒙上了一层阴影，但科学的探索从未停止。新一代ADC药物TUB-040的出现，凭借其创新的设计和惊艳的早期临床数据，重新点燃了人们对于靶向NaPi2b治疗卵巢癌的希望。
精妙设计：TUB-040如何克服前代药物的局限？
TUB-040是一款精心设计的ADC药物，它吸取了前代药物的经验教训，在多个关键环节进行了优化：
- 抗体骨架： 采用了Fc段沉默的IgG1抗体，这可以减少与免疫细胞不必要的相互作用，从而降低脱靶毒性，提高药物的耐受性。
- 强效载荷： “弹头”选择为拓扑异构酶I抑制剂艾沙替康（exatecan），这是一种与伊立替康（CPT-11）同类的强效化疗药物，其作用机制与前两代ADC所用的微管蛋白抑制剂完全不同，可能对既往治疗耐药的肿瘤细胞同样有效。
- 稳定连接子： 通过一种可被肽酶P5切割的连接子，将“弹头”与抗体稳定地连接在一起，确保药物在血液循环中保持稳定，只有到达肿瘤微环境后才被特异性切割并释放“弹头”，从而实现精准杀伤。
- 高药物抗体比： 药物抗体比（DAR）高达8:1，意味着每个抗体分子携带了8个“弹头”，这大大增强了其杀伤肿瘤细胞的效力。
西班牙纳瓦拉大学癌症中心医学肿瘤学主任Antonio Gonzalez-Martin博士评价道：“TUB-040是一款非常出色的ADC，其分子设计使得载荷与连接子之间极为稳定。这不仅在安全性方面，也在旁观者效应活性方面，可能带来本质的区别。”
惊艳数据：NAPISTAR1-01试验初步结果解读
TUB-040的潜力正在一项名为NAPISTAR1-01（NCT06303505）的I/IIa期临床试验中得到验证。在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的初步数据显示，TUB-040在经过多线治疗的铂耐药卵巢癌患者中展现了强大的抗肿瘤活性。
在46名卵巢癌患者队列中， across dose levels ranging from 1.67 mg/kg to 3.3 mg/kg, the confirmed objective response rate (cORR) was a remarkable 50%, and the disease control rate (DCR) reached an impressive 96%. 这意味着一半患者的肿瘤显著缩小，几乎所有患者的病情都得到了控制。更值得注意的是，在2.5 mg/kg剂量组中，甚至有1名患者达到了完全缓解（CR），即影像学上检测不到肿瘤病灶。此外，肿瘤标志物CA125的应答率高达81%。
参与该研究的患者均为“身经百战”的重度经治患者，中位既往治疗线数达到4线，超过80%的患者曾接受过贝伐珠单抗治疗，超过75%的患者曾接受过PARP抑制剂治疗。在这样的难治性人群中取得如此高的缓解率，充分证明了TUB-040的非凡潜力。虽然TUB-040目前仍在临床试验阶段，但其展现的潜力无疑为患者带来了希望。对于急需治疗方案的患者，及时获取最新的药物信息至关重要。MedFind的AI问诊服务可以帮助您快速解读复杂的医疗报告，匹配全球最新的临床试验和治疗方案。
在安全性方面，TUB-040也表现出良好的耐受性。最常见的不良事件主要为1/2级的恶心、疲劳、中性粒细胞减少、贫血和腹泻，整体可控。研究确定了4.4 mg/kg为最大耐受剂量（MTD），为后续II期研究的剂量选择提供了依据。
未来展望：TUB-040能否改写卵巢癌治疗格局？
基于其令人鼓舞的早期临床活性和可管理的安全性，2024年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）授予了TUB-040用于治疗铂耐药卵巢癌的快速通道资格（Fast Track Designation）。这一资格旨在加速针对严重疾病且具有潜力解决未满足医疗需求的药物的审评过程，意味着TUB-040有望更快地走向临床应用，惠及更多患者。
目前，NAPISTAR1-01研究的剂量优化部分正在进行中，以期为患者找到最佳的治疗剂量。此外，研究人员也在积极探索TUB-040在非小细胞肺癌（NSCLC）等其他表达NaPi2b的癌种中的治疗潜力。如果其在肺癌中也能取得成功，将进一步拓宽其应用范围。
从LIFA的初步探索，到UpRi的黯然离场，再到TUB-040的惊艳亮相，靶向NaPi2b的ADC药物研发之路充满了曲折与挑战。然而，正是这些不懈的努力，推动着卵巢癌治疗的不断进步。TUB-040的初步成功，不仅为铂耐药卵巢癌患者带来了新的生机，也为NaPi2b这个靶点“正名”，证明了通过精妙的药物设计，完全有可能将一个充满挑战的靶点转化为有效的治疗策略。随着像TUB-040这样的创新药物不断涌现，卵巢癌的治疗格局正在被改写。为了不错过任何一个治疗机会，欢迎访问MedFind资讯中心，我们将持续为您追踪报道全球抗癌领域的最新突破。
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