前列腺癌是威胁全球男性的主要恶性肿瘤之一。根据世界卫生组织（WHO）的数据，仅在2022年，全球就有近150万新发病例，并造成超过37.5万人死亡。对于晚期前列腺癌患者而言，靶向雄激素受体（Androgen Receptor, AR）的激素疗法是主要的标准治疗手段。然而，治疗过程中出现的耐药性问题，常常导致病情进展，成为临床治疗中的一大挑战。
近期，一项发表于顶尖期刊《自然·遗传学》（Nature Genetics）的重磅研究为攻克这一难题带来了新的曙光。来自加州大学旧金山分校的科学家们发现了一种名为PTGES3的关键蛋白，它在癌细胞产生治疗抵抗的过程中扮演了至关重要的角色，为开发新型治疗策略提供了潜在靶点。
雄激素受体：前列腺癌治疗的核心与挑战
雄激素受体是驱动前列腺癌发生和发展的核心因子。在正常生理条件下，它调控前列腺的正常发育与功能；但在癌细胞中，AR信号通路会变得异常活跃，持续刺激肿瘤生长。目前的激素疗法正是通过抑制这一通路来控制癌症。然而，癌细胞极为“狡猾”，它们能够通过多种机制绕开药物的封锁，产生耐药性。如果您对自己的治疗方案或耐药问题有任何疑问，可以咨询MedFind的AI问诊服务，获取专业的第二诊疗意见。
为了精准追踪导致耐药的“元凶”，研究团队开发了一种创新方法：为活细胞内的雄激素受体装上“荧光追踪器”，使其能够实时监测AR蛋白水平的动态变化，从而精确识别影响其稳定性的关键基因。
CRISPR基因筛查锁定关键蛋白PTGES3
借助这项新技术，研究人员运用强大的CRISPRi基因编辑技术，进行了一场全基因组规模的“大筛查”。他们逐一“关闭”人类基因组中的每一个基因，并观察哪个基因的失活会导致发光的AR蛋白消失。这场大规模的“基因测试”不仅成功验证了HOXB13和GATA2等已知的AR调控因子，证实了该方法的可靠性，更带来了一个意外的重大发现：一个此前在前列腺癌研究中鲜有关注的基因——PTGES3，成为了调控AR蛋白水平的最关键因子之一。
PTGES3：一个被忽视的关键角色
过去，PTGES3通常被认为是一种参与前列腺素合成的酶，其在前列腺癌中的具体功能一直是个谜。研究人员发现，在相关的三种前列腺素合成酶中，只有PTGES3能够显著影响AR蛋白水平，这暗示它可能通过非酶功能发挥作用。
进一步的实验证实了这一猜想。当研究人员抑制PTGES3后，癌细胞内的AR蛋白水平显著下降，导致癌细胞周期停滞并最终走向凋亡。在动物模型中，抑制PTGES3同样能有效延缓肿瘤生长。更重要的是，对临床数据的分析显示，PTGES3高表达的患者在接受激素治疗后，其预后明显更差。这一发现表明，PTGES3不仅是潜在的治疗靶点，还可能成为预测激素疗法耐药风险的重要生物标志物。
揭秘PTGES3的双重作用机制与未来展望
那么，PTGES3究竟是如何调控雄激素受体的呢？研究揭示了其独特的双重作用机制：
- 在细胞质中：PTGES3像一个“稳定器”，直接与AR蛋白结合，保护其免于被降解，从而维持AR蛋白的稳定。
- 在细胞核内：PTGES3又化身为“助手”，协助AR结合到DNA上，从而启动下游靶基因的转录，促进癌细胞增殖。
这种双重机制使PTGES3成为AR信号通路中不可或缺的关键节点。这一发现为克服现有激素疗法的耐药性提供了全新的思路。研究人员认为，与其直接攻击难以靶向的AR转录因子本身，不如削弱其身边的“忠实助手”PTGES3。目前，团队正在深入研究PTGES3与AR相互作用的结构细节，长远目标是开发出靶向这一相互作用的新型药物，例如利用已在临床试验中展现潜力的蛋白质降解技术。
对于那些已经对现有激素治疗产生耐药的前列腺癌患者来说，这一发现无疑带来了新的希望。开发针对PTGES3的新型靶向药物是未来的重要方向。对于目前已有的前列腺癌治疗药物，患者可以通过MedFind海外靶向药代购平台获取更多信息。同时，更多关于前列腺癌的前沿资讯和诊疗指南，欢迎访问MedFind抗癌资讯板块。
