引言：ESR1 突变与 HR+/HER2– 乳腺癌的治疗挑战
对于激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2–）的晚期乳腺癌患者而言，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂（如**哌柏西利**、**瑞博西利**或**阿贝西利**）已成为一线标准疗法。然而，随着治疗时间的延长，肿瘤细胞不可避免地会产生耐药性，其中最常见且最具挑战性的耐药机制之一就是雌激素受体1基因（ESR1）的突变。
ESR1突变通常是继发性突变，它使得雌激素受体（ER）在没有雌激素的情况下也能持续激活，从而绕过传统芳香化酶抑制剂（AI）的阻断作用，导致疾病进展。如何有效应对这种“新兴”的ESR1突变，成为临床亟待解决的关键问题。
在2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布的III期SERENA-6试验（NCT04964934）的更新数据显示，对于在接受一线AI联合CDK4/6抑制剂治疗期间出现ESR1突变的晚期乳腺癌患者，及时将AI切换为新型口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）**Camizestrant**，并继续联合CDK4/6抑制剂，能够带来具有临床意义的无进展生存期（PFS）改善。这一结果为面临内分泌耐药挑战的患者带来了新的希望，也为后续治疗策略提供了重要指导。
SERENA-6 研究核心数据解读：Camizestrant 显著延长 PFS
SERENA-6 研究旨在评估在患者疾病尚未进展但循环肿瘤DNA（ctDNA）中已检测到ESR1突变时，提前切换治疗方案的有效性。这是一种“先发制人”的策略，旨在通过在耐药机制完全显现之前进行干预，以延长患者的治疗获益时间。
关键疗效指标：PFS 延长 7 个月以上
研究结果显示，与继续接受芳香化酶抑制剂联合CDK4/6抑制剂的对照组相比，切换至**Camizestrant**联合CDK4/6抑制剂的试验组，PFS 得到了显著延长。
- Camizestrant 组（n = 157）：中位 PFS 为 16.6 个月（95% CI, 14.7-19.4）。
- 对照组（n = 158）：ństro>中位 PFS 为 9.2 个月（95% CI, 7.2-9.7）。
这意味着，通过及时切换治疗，患者的中位无进展生存期延长了超过 7 个月（HR, 0.46; 95% CI, 0.34-0.62; P < .00001）。这一数据在临床上被认为是具有高度意义的，因为它显著推迟了疾病进展的时间。
研究主要作者、法国居里研究所的 François-Clément Bidard 博士指出：“在出现 ESR1 突变但疾病尚未进展时，切换至 **Camizestrant** 并继续 CDK4/6 抑制剂治疗，与继续原方案相比，为 HR+/HER2– 晚期乳腺癌患者带来了超过 7 个月的临床获益。”
此外，首次后续治疗的时间（Time to first subsequent therapy）也明显有利于 **Camizestrant** 组（HR, 0.47; 95% CI, 0.35-0.62），进一步证实了该方案能够有效延缓患者进入下一线治疗的需求。
PFS2 和后续治疗时间分析
除了首次无进展生存期（PFS）外，研究还报告了第二次疾病进展时间（PFS2），即从随机分组到第二次疾病进展或死亡的时间。PFS2 是衡量治疗方案长期效益的重要指标，因为它反映了该方案对后续治疗敏感性的影响。
- Camizestrant 组：中位 PFS2 为 25.7 个月（95% CI, 20.3-28.9）。
- 对照组：中位 PFS2 为 19.4 个月（95% CI, 17.8-21.4）。
PFS2 的延长同样具有统计学意义（HR, 0.56; 95% CI, 0.39-0.80; P = .00153），表明 **Camizestrant** 方案不仅延长了第一阶段的治疗时间，也可能对患者的整体治疗轨迹产生积极影响。
同时，中位化疗和抗体药物偶联物（ADC）-无生存期也得到了延长：
- **Camizestrant 组：**22.7 个月（95% CI, 20.3-31.5）。
- **对照组：**18.7 个月（95% CI, 16.7-24.7）。
这一结果表明，**Camizestrant** 方案有助于患者推迟使用毒性相对更高的化疗或 ADC 药物，从而改善患者的生活质量和治疗体验。
对 ESR1 突变 ctDNA 的清除作用
SERENA-6 研究还进行了一项探索性 ctDNA 分析，以了解 **Camizestrant** 对 ESR1 突变等位基因频率的影响。ctDNA 检测在癌症治疗中扮演着越来越重要的角色，它能够实时反映肿瘤负荷和耐药突变的动态变化。
结果显示，**Camizestrant** 组在治疗开始后 8 周内（即第 3 周期第 1 天），ESR1 突变等位基因的频率显著降低，中位变化百分比达到 -100%。这意味着在大多数患者中，ctDNA 中可检测到的 ESR1 突变几乎被完全清除。
相比之下，对照组患者的 ESR1 突变等位基因频率中位变化为 +66.7%。更有甚者，对照组中有 24.4% 的患者 ESR1 突变等位基因频率增加了 500% 以上，而 **Camizestrant** 组中这一比例仅为 0.8%。
这种快速且深度地清除 ESR1 突变的能力，从分子层面解释了 **Camizestrant** 方案为何能显著延长患者的 PFS。对于患者和家属而言，了解药物如何从根本上针对耐药机制发挥作用，有助于增强治疗信心。
Camizestrant 的作用机制与临床定位
要理解 **Camizestrant** 的价值，必须先了解其所属的药物类别——选择性雌激素受体降解剂（SERD）。
什么是 SERD？
传统的内分泌治疗，如芳香化酶抑制剂（AI），通过抑制雌激素的生成来“饿死”肿瘤细胞。然而，当出现 ESR1 突变时，ER 受体结构发生改变，使其不再依赖雌激素也能保持活性。
SERD 药物，包括第一代药物氟维司群（Faslodex）以及新型口服 SERD（如 **Camizestrant**），通过以下两种方式发挥作用：
- 完全拮抗：它们与 ER 受体结合，阻断其活性。
- 降解作用：它们诱导 ER 受体的构象变化，使其被细胞内的蛋白酶体系统识别并降解。
新型口服 SERD（如 **Camizestrant**）的优势在于其口服生物利用度高，且对突变型和野生型 ER 均具有强大的降解能力，尤其能有效克服 ESR1 突变导致的耐药性。
Camizestrant 的临床定位
SERENA-6 研究将 **Camizestrant** 定位为 HR+/HER2– 晚期乳腺癌一线治疗后，在出现 ESR1 突变但尚未发生疾病进展时的“桥接”或“切换”疗法。
在临床实践中，这意味着患者在接受 AI + CDK4/6i 治疗一段时间后，需要定期进行 ctDNA 监测。一旦检测到 ESR1 突变信号，即使影像学上尚未看到肿瘤增大，也应考虑切换内分泌治疗部分，以最大程度地延长 CDK4/6 抑制剂的获益时间。这种基于分子监测的治疗策略，代表了精准医疗在乳腺癌领域的进步。
适用人群与入组标准：谁适合切换到 Camizestrant 方案？
SERENA-6 研究的严格入组标准明确了 **Camizestrant** 联合 CDK4/6i 方案的目标人群：
- 疾病类型：ER 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌。
- 既往治疗：接受一线内分泌治疗（AI 联合 **哌柏西利**、**瑞博西利** 或 **阿贝西利**）至少 6 个月。
- 关键条件：在循环肿瘤 DNA（ctDNA）中检测到 ESR1 突变。
- 疾病状态：无影像学证据表明疾病进展（即在出现突变时，病情仍处于稳定或缓解状态）。
这一研究设计强调了“早期干预”的重要性。对于患者和家属来说，这意味着定期进行 ctDNA 检测至关重要。如果患者正在接受一线内分泌联合 CDK4/6 抑制剂治疗，应主动与医生沟通，了解是否需要进行 ctDNA 监测，以便在耐药突变出现的第一时间采取行动。
如果您对 ctDNA 检测和治疗方案的调整有疑问，可以考虑通过 AI 辅助问诊服务 了解更多关于精准治疗的建议。
安全性与耐受性分析：患者关心的副作用
任何新的治疗方案，患者和家属最关心的莫过于其安全性和耐受性。SERENA-6 研究的长期随访结果显示，**Camizestrant** 联合 CDK4/6 抑制剂方案的耐受性良好，与此前的研究结果保持一致，且未观察到新的安全信号。
主要不良事件（AEs）对比
由于两组患者都继续接受 CDK4/6 抑制剂治疗，因此血液学不良事件（如中性粒细胞减少）的发生率在两组间相似。
- 血液学不良事件：主要包括中性粒细胞减少（Camizestrant 组 3 级及以上发生率为 26%，对照组为 17%）、中性粒细胞计数下降、贫血和白细胞计数下降。这些是 CDK4/6 抑制剂的已知副作用，通常可通过剂量调整管理。
- 眼部不良事件：**Camizestrant** 组中，光幻视（Photopsia，即眼前出现闪光感）的发生率为 21%（1/2 级），对照组为 8%。这是新型 SERD 药物中需要关注的副作用，但 3 级及以上严重程度的光幻视发生率极低（Camizestrant 组为 1%）。干眼症在 Camizestrant 组中发生率为 12%。
- 其他常见非血液学不良事件：包括关节痛（两组均为 19% 左右）、疲劳（两组均为 16% 左右）、恶心、腹泻和头痛。
停药率低
在第二次数据截止时，因为不良事件导致 **Camizestrant** 停药的患者人数极少（n = 2, 1%），这表明该联合方案的耐受性足以支持患者长期用药。
总体而言，**Camizestrant** 联合 CDK4/6 抑制剂的安全性特征是可控的，且与已知的药物毒性谱相符。对于患者而言，这意味着在获得显著疗效的同时，生活质量也能得到较好的维持。研究结果也显示，该方案延迟了患者全球健康状态/生活质量恶化的时间。
总结与展望：新型 SERD 药物的临床价值与获取途径
SERENA-6 试验的更新数据有力地证明了新型口服 SERD **Camizestrant** 在 HR+/HER2– 晚期乳腺癌治疗中的重要价值。通过在内分泌耐药早期（即 ESR1 突变出现但疾病尚未进展时）介入，该方案成功地将患者的无进展生存期延长了 7 个月以上，并显著降低了 ctDNA 中突变等位基因的频率。
这一研究结果支持了以下临床策略：
- 精准监测：对于接受一线 AI + CDK4/6i 治疗的患者，应将 ctDNA 监测纳入常规管理，以早期发现 ESR1 突变。
- 早期切换：一旦发现 ESR1 突变，即使疾病未进展，也应考虑将 AI 切换为新型 SERD 药物，以最大化治疗效益。
随着医学研究的不断深入，像 **Camizestrant** 这样的新型靶向药物正在不断改变癌症治疗的格局。对于国内患者而言，这类尚未在国内上市的创新药物，往往需要通过国际途径获取。了解可靠的海外用药选择和获取渠道，是确保治疗连续性的关键一步。
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关于 Camizestrant 的关键信息回顾：
- 药物类型：新型口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）。
- 核心机制：降解突变型和野生型雌激素受体，克服 ESR1 突变耐药。
- 临床获益：在 ESR1 突变 HR+/HER2– 晚期乳腺癌患者中，PFS 延长至 16.6 个月。
- 副作用特点：主要为血液学不良事件（与 CDK4/6i 联用相关）和眼部不良事件（如光幻视）。
未来，随着更多新型 SERD 药物的上市和临床数据的成熟，HR+/HER2– 乳腺癌的内分泌耐药问题将得到更有效的解决，患者的长期生存和生活质量有望得到进一步提升。我们也将持续关注包括 **Camizestrant** 在内的全球抗癌新药的审批进度和可及性，为患者提供最及时的信息支持。
