肺癌作为我国头号癌症杀手，其最常见的亚型是肺腺癌。在肺腺癌患者中，约有30%携带KRAS基因突变，其中KRAS G12C是最常见的突变类型。近年来，针对这一靶点的药物，如索托拉西布 (sotorasib)和阿达格拉西布 (adagrasib)的问世，为患者带来了新的希望。然而，临床实践发现，仅有约三分之一的患者对这些药物有良好反应，且耐药问题普遍存在。为什么同样的基因突变，治疗效果却千差万别？
近日，一项由上海市胸科医院姚烽团队联合瑞士伯尔尼大学Ren-Wang Peng团队发表在《临床与转化医学》上的重磅研究，首次系统性地提出了KRAS G12C突变型肺腺癌的三种分子亚型，为破解治疗困境、实现个体化精准治疗提供了全新的路线图。
KRAS G12C肺腺癌的三大“性格”：全新分子分型问世
研究团队通过对大量KRAS G12C肺腺癌样本进行深入分析，结合先进的机器学习方法，成功将这一复杂的癌症划分为三个具有显著差异的分子亚型：KC1、KC2和KC3。
- KC1型 (神经内分泌特征型): 这类肿瘤呈现“免疫冷”状态，即免疫细胞难以浸润，因此对KRAS靶向药和免疫治疗均不敏感。但研究发现，它对MEK抑制剂高度敏感。
- KC2型 (高增殖型): 此亚型恶性程度高，增殖速度快，糖代谢旺盛，导致患者预后最差。但好消息是，它对KRAS靶向药和免疫治疗的响应是最佳的。
- KC3型 (分化良好型): 这类肿瘤分化较好，患者预后最佳。但其肿瘤微环境中富含免疫抑制性细胞，形成一道屏障，因此对靶向药响应有限，免疫治疗效果也仅为中等。
为何疗效天差地别？肿瘤微环境是关键
该研究不仅停留在基因层面，还通过单细胞核RNA测序技术，深入剖析了不同亚型肿瘤微环境的巨大差异，这正是解释疗效差异的关键所在。
- KC1型的肿瘤微环境如同“免疫荒漠”，几乎没有免疫细胞浸润。
- KC2型则恰恰相反，其微环境中富含T细胞和髓系细胞，呈现“免疫活跃”状态，为靶向和免疫联合治疗创造了良好条件。
- KC3型则被大量的癌相关成纤维细胞（CAF）包围，形成了强大的免疫抑制屏障。
这些发现清晰地揭示了不同亚型患者对免疫治疗反应迥异的深层原因。
“分型而治”：为不同KRAS G12C患者定制治疗方案
基于以上发现，研究团队为不同亚型的患者提出了“分型而治”的个体化联合治疗策略，这为临床医生和患者提供了极具价值的参考。如果您想了解更多关于KRAS G12C分型检测或个性化治疗方案的信息，可以咨询MedFind的AI问诊服务。
- 对于KC1型患者： 推荐采用 MEK抑制剂 + KRAS G12C抑制剂 的联合方案。
- 对于KC2型患者： KRAS G12C抑制剂 + 免疫检查点抑制剂 是理想的强强联合选择。
- 对于KC3型患者： 需要首先打破免疫抑制屏障，建议联合 CAF抑制剂或TGF-β通路抑制剂 来增强免疫治疗的效果。
这项研究对肺癌患者意味着什么？
这项突破性研究的意义远不止于一篇学术论文，它为KRAS G12C肺腺癌的治疗带来了三大转变：
- 告别“一刀切”： 首次建立了科学的分子分型体系，让治疗从“对基因用药”升级为“对亚型用药”。
- 优化临床试验： 未来的新药研发可以根据患者亚型进行招募，大大提高试验成功率，加速新药上市。对于需要靶向药物的患者，了解其价格和购买渠道也同样重要。
- 引领精准医疗： 标志着肺癌精准医疗进入了“分子亚型”的新纪元，为更多KRAS突变及其他类型癌症患者带来了战胜疾病的希望。
目前，该研究团队也在积极推动相关的临床研究（NCT06659042），以期将这些发现更快地转化为临床实践，惠及更多患者。
