引言：当免疫组化检测出现“全阴”结果
在癌症诊断中，错配修复（MMR）蛋白的检测是评估肿瘤分子特征的关键步骤，尤其对于林奇综合征（Lynch Syndrome, LS）这类遗传性癌症综合征。通常情况下，MMR系统中的四个主要蛋白（MLH1/PMS2 和 MSH2/MSH6）以两两配对的形式工作，肿瘤中往往只有一个蛋白对出现功能缺失。然而，临床上存在一种极为罕见的“无”（null）表型，即所有四种MMR蛋白在免疫组化检测中均显示缺失。本文将通过一例罕见的小肠腺癌病例，深入探讨这一特殊现象背后的遗传学机制及其对治疗的指导意义。
病例详情：一位复杂的林奇综合征患者
患者为一名62岁男性，既往有结直肠癌病史，且家族中有多位亲属罹患癌症，具有典型的林奇综合征家族史特征。此次因腹痛和呕吐就诊，最终被确诊为空肠腺癌。令人意外的是，对肿瘤样本进行的免疫组化分析显示，MLH1、PMS2、MSH2、MSH6这四种MMR蛋白全部呈阴性，构成了罕见的“无”表型。这与他之前的结直肠癌（仅MSH2和MSH6缺失）完全不同，提示了肿瘤背后可能存在更复杂的分子事件。
▲图1 空肠癌组织病理影像
基因检测揭示“无”表型背后的真相
为了解开这个谜团，医生对患者的肿瘤组织和外周血进行了下一代测序（NGS）基因检测。结果揭示了“无”表型产生的根本原因：
- 胚系突变：患者携带了MSH2基因的胚系致病性变异，这证实了林奇综合征的诊断，并解释了为何MSH2/MSH6蛋白对会缺失。
- 体细胞突变：检测同时发现了MSH2和MLH1基因的体细胞突变（即后天获得的突变）。这两个“二次打击”共同导致了两个MMR亚系统的功能完全丧失，最终形成了四种蛋白全部缺失的罕见情况。
此外，基因检测还确认该肿瘤为微卫星高度不稳定（MSI-H）且具有高肿瘤突变负荷（TMB-H），这些都是免疫治疗的强有力生物标志物。如果您对自己的病情或治疗方案有疑问，可以咨询MedFind的AI问诊服务，获取专业的第二诊疗意见。
治疗选择与临床启示
基于明确的MSI-H和高TMB状态，该患者术后接受了帕博利珠单抗（Pembrolizumab）的免疫治疗，并取得了良好的肿瘤控制效果。这一成功案例为我们带来了几点重要启示：
- 全面检测的重要性：该病例凸显了全面检测四种MMR蛋白的必要性。一些简化的筛查方案（如仅检测PMS2和MSH6）可能会错判此类罕见“无”表型病例的潜在遗传原因，从而影响后续的遗传咨询和治疗决策。
- NGS检测的价值：在遇到复杂的免疫组化结果时，NGS等综合基因组分析能够提供更深层次的分子信息，精确揭示肿瘤的驱动机制，为制定个性化治疗方案（如免疫治疗）提供坚实的依据。
- 免疫治疗的潜力：对于dMMR/MSI-H的肿瘤，无论其来源或表型如何，以帕博利珠单抗为代表的免疫检查点抑制剂都可能带来显著的临床获益。对于需要海外靶向药或免疫治疗药物的患者，MedFind海外靶向药代购平台提供了便捷可靠的渠道。
▲表1 错配修复“无”表型病例的临床和遗传学发现总结
结语
这例林奇综合征相关的“无”表型小肠腺癌，不仅加深了我们对dMMR肿瘤多样性的认识，也再次证明了在精准医疗时代，将传统病理学、免疫组化与现代基因检测技术相结合的重要性。通过这种综合分析，我们能够更准确地为患者匹配最有效的治疗方案，为他们带来新的希望。更多关于小肠癌和林奇综合征的前沿资讯，欢迎访问MedFind抗癌资讯板块。
