烟酰胺单核苷酸（NMN）作为抗衰老领域的明星分子，通过提升关键辅酶NAD⁺水平来调节细胞能量代谢和DNA修复而广为人知。如今，一项发表于《科学·转化医学》的重磅研究将NMN的应用带入了一个全新领域——肿瘤免疫治疗。复旦大学的研究团队发现，NMN或许能为抗癌前线的T细胞“充电”，从而解决三阴性乳腺癌（TNBC）治疗中的一大难题。
早期三阴性乳腺癌的免疫治疗困境
三阴性乳腺癌（TNBC）因其侵袭性强、缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2这三大常规治疗靶点，治疗方案相对有限。近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂为TNBC患者带来了希望。然而，临床数据显示，并非所有患者都能从中获益，尤其是在早期TNBC患者中，免疫治疗的响应率并不理想，且缺乏可靠的生物标志物来预测疗效，这成为临床治疗的一大挑战。对于寻求更多治疗选择的患者，了解最新的靶向药和免疫药物信息至关重要。MedFind提供专业的海外靶向药代购服务，帮助患者获取全球前沿药物。
揭示耐药元凶：衰老的ISG⁺CD8⁺T细胞
为了探究免疫治疗耐药的深层原因，研究团队对早期TNBC患者的肿瘤样本进行了深入分析。他们发现，在对免疫治疗无响应的患者肿瘤中，富集了一群特殊的CD8⁺T细胞，这些细胞高表达干扰素刺激基因（ISG），因此被命名为ISG⁺CD8⁺T细胞。
进一步研究表明，这群细胞表现出明显的衰老特征：它们的增殖能力下降，杀伤肿瘤细胞的毒性减弱，并且高表达CD57和KLRG1等衰老标志物。多个独立队列的数据验证了这一发现：ISG⁺CD8⁺T细胞的丰度越高，患者对免疫治疗的响应就越差。这表明，正是这群“未老先衰”的T细胞，成为了阻碍PD-1抑制剂发挥作用的关键障碍。
T细胞为何会“未老先衰”？
研究人员追根溯源，发现肿瘤微环境中的HLA-DR⁺单核细胞是诱导T细胞衰老的“始作俑者”。这些单核细胞通过分泌干扰素（IFN），激活了CD8⁺T细胞内的“IFN–IRF9–PARP”信号通路。该通路的过度激活导致了细胞内关键辅酶NAD⁺的大量消耗，引发能量代谢紊乱，最终迫使T细胞进入衰老状态。
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NMN力挽狂澜：为T细胞“充电”逆转衰老
既然NAD⁺耗竭是导致T细胞衰老的关键环节，那么补充NAD⁺的前体——烟酰胺单核苷酸（NMN）能否逆转这一过程呢？研究团队在患者来源的类器官模型和小鼠模型中进行了验证。
结果令人振奋：使用NMN进行干预，不仅成功恢复了ISG⁺CD8⁺T细胞内的NAD⁺水平，还显著逆转了其衰老状态，使其重新恢复了强大的抗肿瘤活性。更重要的是，在与PD-1抑制剂联合使用时，NMN能够显著增强后者的治疗效果，有效抑制肿瘤生长。
临床应用前景与展望
这项研究不仅为理解早期三阴性乳腺癌的免疫治疗耐药机制提供了全新的视角，更重要的是，它提出了一种极具潜力的临床干预策略。通过检测ISG⁺CD8⁺T细胞的水平，可以预测患者对PD-1抑制剂的反应；而对于预测为无响应的患者，联合补充NMN或其类似物，有望将“无效”变为“有效”。
总而言之，这项开创性工作揭示了NMN在肿瘤免疫治疗中的新作用，为改善三阴性乳腺癌患者的治疗结局带来了新的希望，并为后续的临床试验提供了坚实的理论基础。未来，随着更多研究的开展，我们期待看到更多创新的联合疗法。欢迎访问MedFind的抗癌资讯版块，获取最新的药物研发和诊疗指南信息。
