一项来自耶鲁大学的突破性研究，为罕见且侵袭性的急性巨核细胞白血病（AMKL）以及其他急性髓系白血病（AML）患者带来了新的治疗曙光。这项发表在权威期刊《Blood》封面上的研究，深入揭示了可能引领创新疗法的基本科学发现。
揭示AMKL发病机制：RBM15-MKL1融合蛋白的关键作用
该研究的核心在于识别了AMKL发展与一种主要发生在儿童中的特定基因变异之间的内在机制。这种基因变异导致了RBM15-MKL1融合蛋白的形成。研究人员推测，这种突变蛋白会扰乱一种名为m6A修饰的关键过程。m6A修饰在指导RNA行为中扮演着重要角色，而RNA负责从DNA传递遗传信息。研究发现，突变蛋白能够附着并修饰RNA，从而“劫持”正常的m6A过程，改变RNA的正常行为，进而推动白血病的发生和发展。
耶鲁癌症中心Krause实验室的博士生、该研究的主要作者Madeline Mayday表示：“通过多实验室的专业协作，我们得以深入了解RBM15-MKL1突变蛋白如何与RNA相互作用，并证实这些相互作用对于白血病的持续存在至关重要。这是理解这种疾病的巨大进步。”
Wnt信号通路：AMKL治疗的潜在靶点
研究进一步发现，这种突变蛋白选择性地调控Frizzled蛋白，而Frizzled蛋白与已知的癌症通路——Wnt信号通路的激活密切相关。在实验室和动物模型中，抑制Frizzled基因的活性显著抑制了AMKL的生长，这突显了Wnt信号通路在这种特定血癌中的关键作用。
耶鲁医学院实验室医学和病理学教授、该研究的资深作者Diane Krause博士指出：“我们分析了数百份来自不同类型白血病患者的样本，发现由其他基因变异引起的AMKL也表现出Wnt通路特征的上调。这表明所有形式的AMKL可能都共同依赖Wnt信号传导，因此，针对Wnt通路的药物有望成为AMKL的有效靶向治疗方案。”
实验性抑制剂STM3675展现抗癌潜力
更令人振奋的是，研究人员还展示了一种实验性的m6A过程抑制剂——STM3675。这种药物在临床前研究中已被使用，它能够有效干扰m6A修饰，降低Wnt信号通路等活性，并在实验室和小鼠模型中杀死白血病细胞。
该研究的主要及共同通讯作者、耶鲁癌症中心前成员Giulia Biancon博士表示：“这项研究强调了转化研究的重要性。我们开发了AMKL临床前模型来研究致白血病突变蛋白驱动的RNA结合和m6A改变，并证明这些改变可以通过具有抗癌活性的小分子抑制剂进行纠正。”
未来展望：为儿童白血病患者带来新希望
耶鲁医学院血液学和病理学教授、资深作者Stephanie Halene博士表示，目前针对m6A修饰的“写入者”和Wnt通路的药物已进入癌症临床试验阶段，未来有望用于治疗这种罕见的儿童白血病。这些前沿的科研进展，为全球癌症患者带来了新的治疗选择和希望。
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