癌症发生骨转移是临床治疗中的一大难题，这类患者往往预后不佳，并且对当前主流的免疫检查点阻断（ICB）疗法反应有限。中性粒细胞作为人体免疫系统的重要组成部分，其在癌症进展中的角色，尤其是在骨转移这类难治性肿瘤中的作用，一直是医学界探索的焦点。
近期，一项发表在顶尖期刊《癌细胞》（Cancer Cell）上的研究为我们揭示了其中的奥秘。该研究由南京大学医学院附属鼓楼医院的魏嘉教授、南京大学医学院模式动物研究所的李颜教授与康奈尔大学医学院的Taha Merghoub教授团队合作完成，首次系统性地揭示了未成熟中性粒细胞在骨转移过程中的关键作用，并提出了一种富有前景的治疗新策略。
骨转移微环境中的“捣乱者”：未成熟中性粒细胞
研究团队通过对小鼠模型和癌症患者的骨转移病灶进行分析，发现了一个共同现象：在骨转移的微环境中，未成熟的中性粒细胞占据了主导地位。这些“不成熟”的免疫细胞非但没能有效攻击肿瘤，反而扮演了“帮凶”的角色。
进一步研究发现，一种名为Dickkopf1（DKK1）的蛋白是诱导中性粒细胞保持未成熟状态的“元凶”。在DKK1的作用下，这些中性粒细胞表现出强大的免疫抑制能力，能够有效压制最具杀伤力的CD8+ T细胞的抗肿瘤活性，从而为肿瘤在骨骼中的生长和扩散提供了“保护伞”。
揭示关键信号通路：DKK1如何抑制免疫？
为了弄清其具体机制，研究人员深入探索了细胞内部的信号传导过程。他们发现，DKK1通过激活一条名为CKAP4-STAT6的信号通路，最终导致一种叫做CHI3L3的蛋白表达上调。正是CHI3L3这个分子，成为了未成熟中性粒细胞执行免疫抑制功能的关键武器。
简单来说，这个过程可以概括为：DKK1 ➞ CKAP4-STAT6 信号通路 ➞ CHI3L3 表达上调 ➞ 抑制CD8+ T细胞 ➞ 促进骨转移。这一发现清晰地描绘了骨转移微环境中免疫抑制的分子图谱。
治疗新曙光：阻断DKK1增强免疫疗法
基于以上发现，研究团队提出了一个大胆而直接的治疗策略：既然DKK1是问题的源头，那么抑制它是否能逆转局面？
在多种骨转移小鼠模型中的实验结果令人振奋。通过阻断DKK1，研究人员成功地促进了中性粒细胞向成熟、有功能的状态转化，改善了肿瘤免疫微环境。这不仅直接导致了肿瘤的缩小，更重要的是，它显著增强了免疫检查点阻断（ICB）疗法的效果。
这意味着，靶向DKK1的药物有望与现有的免疫疗法联用，形成“1+1>2”的协同效应，为骨转移患者带来新的希望。这一联合治疗策略，通过调控中性粒细胞的功能，为攻克免疫治疗耐药性提供了全新的思路。
总而言之，这项研究不仅揭示了未成熟中性粒细胞在骨转移中的关键作用，更提出了一种通过靶向DKK1来重塑肿瘤免疫微环境、增敏免疫治疗的创新方案。这一发现为骨转移的治疗开辟了新的道路。对于寻求最新治疗方案的患者，了解这些前沿研究至关重要。如果您对癌症治疗有任何疑问，可以咨询MedFind的AI问诊服务，获取专业的解答和支持。
