乳腺癌化疗耐药：一个亟待解决的难题
乳腺癌（BC）是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，化疗是其重要的治疗手段。然而，许多患者在治疗过程中会产生化疗耐药性，尤其是对阿霉素（ADR）、紫杉醇（TAX）等一线化疗药物，这常常导致治疗失败和肿瘤复发。其中，ABC转运蛋白（如MRP1、P-gp和BCRP）的过度表达是导致耐药的关键因素之一，它们像“水泵”一样将化疗药物排出癌细胞，使其无法发挥作用。因此，寻找能够克服化疗耐药的新策略至关重要。
夫西地酸：逆转耐药性的潜力新星
近期，一项由山西大学李卓玉教授团队发表于《Advanced Science》的研究为我们带来了新的希望。研究发现，一种名为夫西地酸（Fusidic Acid, FA）的天然化合物，能够显著逆转乳腺癌细胞的化疗耐药性。研究表明，夫西地酸可以有效降低耐药细胞中ABC转运蛋白的水平，从而增加化疗药物在癌细胞内的积累，恢复其杀伤效果，起到“化学增敏剂”的作用。
揭示核心作用机制：DDX6是关键靶点
为了探究夫西地酸的作用机制，研究人员通过先进的生物学技术发现，DDX6蛋白是夫西地酸在癌细胞内的直接作用靶点。DDX6是一种在多种癌细胞中过度表达的蛋白，与肿瘤的增殖、侵袭和耐药密切相关。
该研究的机制分析揭示：
- 直接结合：夫西地酸能直接与DDX6蛋白的特定位点（H378）结合。
- 促进降解：这种结合会促进DDX6蛋白的降解，一方面是通过增强其与HSC70蛋白的相互作用，激活“分子伴侣介导的自噬（CMA）”通路来清除DDX6。
- 阻断信号通路：DDX6蛋白水平的下降会进一步抑制下游的GSK-3β/β-catenin信号通路。这条通路在驱动癌症耐药性中扮演着重要角色。通过阻断它，夫西地酸最终抑制了耐药性的产生。
当研究人员利用基因编辑技术敲除细胞中的DDX6后，夫西地酸逆转耐药的效果也随之消失，这进一步证实了DDX6是其发挥作用的关键。
临床前研究验证：为新疗法奠定基础
在异种移植小鼠模型中，联合使用夫西地酸和化疗药物的治疗方案，也表现出了显著的抗肿瘤效果和逆转耐药的能力。这些动物实验结果有力地支持了夫西地酸作为化疗增敏剂的潜力。
图1 FA增强耐药细胞对ADR/TAX的敏感性
总而言之，这项研究不仅首次揭示了DDX6是治疗乳腺癌化疗耐药的一个全新且有潜力的靶点，也为夫西地酸作为一种新型化疗增敏剂的开发和应用奠定了坚实的理论基础。对于面临化疗耐药困境的乳腺癌患者而言，这无疑是一个令人振奋的消息。如果您对乳腺癌的最新疗法或药物信息有任何疑问，可以随时咨询MedFind的AI问诊服务，获取专业的解答和支持。
