传统检测的盲区：被“分子分型”排除的5.2%患者
近期，一项发表于权威期刊《Gastroenterology》的研究，通过分析两大临床试验队列（PETACC8和IDEA-France）的数据，提出了一种创新的“分子ERBB2”分类方法。该方法旨在通过整合基因组、转录组和临床数据，更精准地识别适合HER2靶向治疗的III期结肠癌患者，以弥补传统免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）检测的不足。
然而，这项研究在构建其分类模型时，系统性地排除了一类特殊的肿瘤亚型：即ERBB2基因未发生扩增，但其RNA表达水平却异常之高。在包含2550名患者的PETACC8队列中，这一“RNA高表达/无扩增型”患者的比例高达5.2%（约133例）。相比之下，通过传统IHC/FISH标准被确认为ERBB2阳性的患者仅占1.9%（约48例）。
这意味着，一个数量上相当可观（约每20名患者中就有1名）且可能具有独特生物学特性的患者群体，在这次新的分子分型中被正式“除名”。这引发了一个严峻的问题：我们是否因此错失了这部分患者的靶向治疗机会？
其他癌种的经验：HER2靶向治疗不应只看基因扩增
之所以对这种排除策略感到担忧，是因为在其他HER2驱动的癌症治疗中，我们已经获得了宝贵的经验。大量研究证实，即便没有基因扩增，只要HER2蛋白存在过表达，抗HER2靶向药物依然可能有效。
- 乳腺癌：里程碑式的DESTINY-Breast04临床试验彻底改变了治疗格局。研究证实，曾被定义为HER2阴性的“低表达”患者，在使用新型抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）后，生存期得到了显著延长。
- 胆道癌：在SUMMIT试验中，部分HER2蛋白中度表达但无基因扩增的患者，在使用奈拉替尼联合化疗后也观察到了治疗应答。
这些跨癌种的证据不禁让我们思考：肠癌中那些ERBB2 RNA高表达但无扩增的肿瘤，是否也存在“通路成瘾”现象？也就是说，这些肿瘤细胞的生存可能高度依赖于过度活跃的ERBB2信号通路。遗憾的是，该研究并未深入探究，既没有检测这些肿瘤的HER2蛋白实际表达水平，也未分析其下游信号通路的激活状态，使这一关键科学假设成为了一个待解的谜题。
悬而未决的关键问题：我们对这一亚组了解多少？
由于研究将这一群体排除在外，导致了多个关键信息的缺失，直接影响着临床决策：
1. 临床预后未知：研究未公布这类患者的生存数据。与其它ERBB2阴性患者相比，他们的预后是更好还是更差？他们对标准化疗的反应如何？这些都是未知数。
2. 生物学特性不明：该亚群的免疫微环境特征（如PD-L1表达）、关键信号通路（如MAPK/PI3K）活性以及与肠癌共识分子分型（CMS）的关系均未被探索。
3. 治疗敏感性成谜：研究没有检测任何能够预测靶向药物反应的生物标志物，例如磷酸化HER2的水平。这使得我们无法判断，这些患者是否有可能从现有的HER2靶向药物（如曲妥珠单抗、拉帕替尼或T-DXd）中获益。
未来的变革：从算法驱动到临床需求驱动
这一研究的局限性反映出一个根本矛盾：过于依赖统计学算法来定义治疗靶点，可能会为了模型的“简洁”而牺牲掉复杂的生物学现实。随着抗体偶联药物（ADC）等新疗法的涌现，癌症治疗正变得愈发精准，我们不能再简单地用“有扩增”或“无扩增”的二元论来筛选患者。
将ERBB2 RNA高表达的群体排除在外，可能让成百上千的肠癌患者失去潜在的治疗希望。因此，学界亟需推动以下变革：
- 重新定义分类标准：将ERBB2状态视为一个连续的谱系，而不是非黑即白的二元分类，并明确将RNA高表达型作为一个独立的亚型进行深入研究。
- 推广多维检测技术：推动整合DNA（扩增/突变）、RNA（表达水平）和蛋白质（表达/活化状态）的多组学检测平台，以避免单维度检测带来的漏诊。
- 启动靶向临床试验：设计专门针对ERBB2 RNA高表达/无扩增肠癌患者的临床试验，评估他们对现有HER2靶向药物的真实反应。
总而言之，这些由RNA驱动但无基因扩增的肿瘤不应被算法过滤掉，它们理应得到更深入的研究。如果您或您的家人正在对抗结直肠癌，并对自己的HER2状态或靶向治疗方案有疑问，了解最新的抗癌资讯至关重要。您也可以通过MedFind的AI问诊服务，获取个性化的信息解读和支持。对于需要获取靶向药物的患者，MedFind也提供专业的海外代购服务，以获取更多治疗选择。
