对于许多非小细胞肺癌（NSCLC）患者而言，免疫检查点抑制剂的出现无疑是一场革命。然而，当肿瘤对免疫治疗产生耐药性或在治疗后出现进展时，后续的治疗选择便成为一个严峻的挑战。尽管多项临床试验未能突破现有标准疗法，但新的研究方向，如JAK抑制剂、双特异性抗体和新一代癌症疫苗，正为攻克免疫治疗耐药性难题带来新的曙光。
现有标准疗法的局限性
近期备受关注的III期临床研究Pragmatica-Lung（SWOG S2302）的结果揭示了当前困境。该研究旨在评估雷莫芦单抗（Ramucirumab）联合帕博利珠单抗（Pembrolizumab）对比标准疗法，用于既往接受过免疫治疗的晚期或复发性NSCLC患者的疗效。数据显示，联合治疗组的总生存期（OS）并未显著优于标准含铂化疗组，这表明简单地在免疫治疗后联用其他药物可能并非最佳出路。
双特异性抗体：精准靶向的新希望
双特异性抗体因其能同时与两个不同靶点结合的独特机制，在克服耐药性方面显示出巨大潜力。这些创新药物的价格和购买渠道是患者普遍关心的问题，MedFind致力于提供相关药物的代购信息。
依沃西（Ivonescimab）
在一项名为HARMONi-A的III期研究中，这款创新的PD-1/VEGF双特异性抗体联合化疗，用于治疗EGFR突变且经TKI治疗后进展的非鳞状NSCLC患者。结果显示，与安慰剂联合化疗组相比，依沃西组的中位无进展生存期（PFS）显著延长（7.1个月 vs 4.8个月），疾病进展风险降低了54%。这一积极信号表明，即使在通常被认为是“冷肿瘤”的EGFR突变肺癌中，双抗疗法也能带来临床获益。
IBI363
另一款首创的PD-1/IL-2α偏向性双特异性抗体IBI363，在一项I期研究中也展示了令人鼓舞的疗效。对于既往接受过免疫治疗的晚期NSCLC患者，IBI363治疗显示出持久的缓解，特别是在非鳞癌患者中，中位PFS达到9.3个月，12个月OS率高达70.9%。
JAK抑制剂：调节肿瘤微环境
调节免疫微环境是克服耐药的另一关键策略。JAK抑制剂在此方面展现了其独特价值。一项II期研究探索了选择性JAK1抑制剂伊他替尼（Itacitinib）联合帕博利珠单抗用于PD-L1高表达（≥50%）的初治转移性NSCLC患者。研究发现，在接受检查点抑制剂“预热”免疫系统后，再使用JAK抑制剂，可以产生显著的临床效益。该组合疗法的12周总缓解率达到62%，中位PFS更是长达23.8个月。这提示我们，药物的给药时机和顺序至关重要。
癌症疫苗与溶瘤病毒：激活自身免疫
与上一代产品不同，新一代的治疗性癌症疫苗和溶瘤病毒疗法正变得越来越有吸引力。
- 溶瘤病毒联合疗法：一项I期试验评估了瘤内注射腺病毒-IL-12（一种溶瘤病毒）联合阿替利珠单抗（Atezolizumab）治疗免疫治疗后进展的转移性NSCLC患者的安全性和有效性。结果显示，该组合疗法安全可控，疾病控制率达到50%，中位总生存期为10.5个月。
- 治疗性癌症疫苗OSE2101：目前，一项名为ATALANTE-1的III期研究正在进行中，旨在比较治疗性癌症疫苗OSE2101与多西他赛在免疫治疗后出现继发性耐药的转移性NSCLC患者中的疗效。这项研究的结果将对癌症疫苗领域产生重要影响，值得我们密切关注。
总结与展望
总而言之，尽管在免疫治疗耐药的非小细胞肺癌领域，突破标准疗法的道路充满挑战，但我们并非束手无策。以双特异性抗体、JAK抑制剂和新一代癌症疫苗为代表的创新疗法，正从不同角度为我们提供了克服耐药性的新思路和新武器。随着对这些药物作用机制的深入理解和对靶点的精准选择，未来有望为NSCLC患者带来更有效、更持久的治疗方案。如果您对这些前沿疗法或自己的治疗方案有任何疑问，不妨考虑使用MedFind的AI问诊服务，获取专业的分析和建议。
