引言
化疗是癌症治疗的基石之一，通过细胞毒性药物杀伤快速分裂的肿瘤细胞。然而，这些药物在攻击癌细胞的同时，也可能对体内的正常细胞造成“误伤”，带来一系列长期后遗症，如增加二次患癌风险、影响生育能力或导致器官功能退化。这些后遗症背后的生物学机制，尤其是化疗对正常组织DNA的具体影响，一直缺乏直接证据。近日，一项发表于《自然·遗传学》（Nature Genetics）的重磅研究为我们揭示了答案。
来自英国Wellcome Sanger研究所的团队通过对接受过化疗的患者血细胞进行全基因组测序，首次清晰地描绘出不同化疗药物对正常血细胞的长期影响，为理解和减轻化疗副作用提供了新的方向。
化疗如何在正常细胞留下独特的“突变指纹”？
研究发现，与未接受化疗的同龄人相比，接受过化疗的患者其造血干细胞（HSPC）中的体细胞突变显著增加。更关键的是，不同类型的化疗药物会留下独特的“突变特征谱”，就像独特的“指纹”一样。
研究人员共识别出12个单碱基替换（SBS）突变特征谱，其中8个仅存在于接受化疗的患者体内，并且与特定的药物相关：
- 铂类药物：
顺铂（Cisplatin）和卡铂（Carboplatin）与SBSF突变特征相关。 - 烷化剂： 丙卡巴肼、苯丁酸氮芥、苯达莫司汀和美法仑等药物均显示出各自独特的突变特征。
- 抗代谢药：
5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil）或其前药卡培他滨与SBSG突变特征相关。
这一发现意味着，我们可以通过分析正常细胞的基因突变，追溯患者曾使用过的化疗药物种类，并评估其对机体造成的长期影响。
并非所有化疗药的“杀伤力”都相同
研究进一步指出，即使是同类化疗药物，其诱导正常细胞突变的能力也存在显著差异。
- 在铂类药物中，
顺铂和卡铂引发的突变负荷远高于奥沙利铂。即使部分患者接受了多达22个周期的奥沙利铂治疗，其相关的突变负荷依然很低。 - 在烷化剂中，苯丁酸氮芥、苯达莫司汀和美法仑对正常细胞的突变影响也显著高于常用的环磷酰胺。
此外，不同类型的血细胞对化疗药物的反应也不同。例如，由5-氟尿嘧啶诱发的突变主要出现在B细胞和T细胞中，而造血干细胞和单核细胞则几乎不受影响。相反，铂类药物对造血干细胞、单核细胞和B细胞的影响更大。这些差异为我们理解化疗副作用的细胞特异性提供了重要线索。
化疗或加速正常血细胞的“衰老”
该研究最引人关注的发现之一是，化疗可能会导致造血系统克隆结构的“早衰”。在长期或多次接受化疗的患者体内，研究人员观察到多个携带特定基因（如 PPM1D、TP53、CHEK2）驱动突变的细胞克隆显著扩张。
正常情况下，这种现象通常只在70岁以上的健康老年人中出现。化疗的介入，似乎通过一种“选择压力”，筛选并促进了这些“早衰”克隆的生长。研究人员发现，一名患者在接受化疗后，其携带PPM1D突变的克隆在一年内增加了50%。这提示化疗可能在无形中加速了我们造血系统的衰老进程。
研究结论与启示
总而言之，这项研究证实了特定化疗方案会显著增加正常血细胞的基因突变负荷，并促进携带潜在致癌突变的细胞克隆扩张，从而加速了造血系统的“衰老”。
对于正在或曾经接受化疗的癌症患者而言，了解这些潜在的长期风险至关重要。这些信息有助于患者与医生更全面地评估治疗方案的利弊，并在适当的情况下，探索包括靶向治疗、免疫治疗在内的替代或辅助方案，以期在有效控制癌症的同时，最大程度地减少对身体的长期损伤。如果您想了解更多前沿的抗癌资讯或个体化治疗方案，可以随时通过MedFind的AI问诊服务进行咨询。
