对于许多癌症患者而言，CAR-T细胞疗法（嵌合抗原受体T细胞疗法）代表着一种革命性的治疗希望，尤其是在其他治疗方案无效后。然而，部分患者在接受治疗后仍会面临癌症复发的挑战，其背后的原因一直是医学界探索的重点。近期，梅奥诊所（Mayo Clinic）的一项突破性研究为我们揭示了其中的一个关键机制。

CAR-T细胞为何会“变老”？揭示癌症复发的深层机制

发表于《分子癌症》（Molecular Cancer）期刊上的这项研究指出，CAR-T治疗失败的一个先前未被充分认识的原因是——经过改造用于攻击癌细胞的CAR-T细胞，会随着时间的推移而“变老”。这个过程在生物学上被称为细胞衰老（senescence）。

当CAR-T细胞进入衰老状态后，它们便会丧失分裂增殖和持续攻击癌细胞的能力，这直接导致了癌症的卷土重来。这项发现不仅解释了部分患者治疗后复发的原因，更重要的是，它为预防复发提供了一个潜在的生物学靶点。

工程设计是关键：不同CAR-T细胞的“持久力”差异

研究人员进一步发现，CAR-T细胞的衰老速度与其自身的工程设计密切相关。研究团队通过创新的实验室模型，模拟了CAR-T细胞在患者体内长期承受的生物学压力，从而更清晰地观察它们在输注后的长期行为。

结果显示，CAR-T细胞的某些内部结构特征，例如它识别癌细胞的方式以及激活信号的强度，会使其“过度劳累”。如果激活信号过于强烈或持续时间过长，就会迫使CAR-T细胞过早进入衰老状态。

具体来说，研究比较了两种不同的信号域设计：

使用 4-1BB 信号域构建的CAR-T细胞，其激活过程较为温和但持久，更容易因长期“工作”而出现衰老。
而采用 CD28 信号域的CAR-T细胞，其激活速度更快，持续时间相对较短，从而减少了导致衰老的累积压力。

这一发现在多种实验室模型和患者样本中得到了验证，凸显了CAR-T细胞的结构设计对于其长期疗效的重要性。

未来展望：打造更持久、更高效的CAR-T疗法

这项研究的意义非凡。通过识别导致细胞衰老的早期分子触发因素，科学家们可以着手优化CAR-T的工程设计，以期提高其在体内的持久作战能力，从而显著降低癌症的复发率。

这一新发现为CAR-T疗法的未来研究开辟了全新方向。其潜在影响不仅限于血液肿瘤的治疗，也为将细胞疗法拓展至实体瘤领域带来了新的希望。未来，我们有望看到更加“耐用”和个性化的免疫疗法，为更多癌症患者带来长期生存的可能。对于正在考虑或寻求CAR-T治疗方案的患者来说，了解这些前沿进展，有助于更好地评估治疗的潜力和效果。