引言
免疫检查点抑制剂，特别是PD-1抑制剂，已经成为晚期肝细胞癌（HCC）治疗的重要手段。然而，一个严峻的现实是，只有约15%至35%的患者能从中获益，许多患者会产生原发性或继发性耐药。这背后的机制是什么？我们又该如何克服？近期，华中科技大学的科研团队在《Science Immunology》上发表的一项重磅研究，为我们揭示了肝癌免疫治疗耐药的一个新机制，并提出了一种富有前景的联合治疗策略。
Riplet基因沉默：肝癌免疫耐药的“幕后黑手”
研究人员发现，一个名为 Riplet 的E3泛素连接酶基因，在许多肝癌组织中因其启动子区域发生“超甲基化”而“沉默”，即表达水平显著下调。通过对公共数据库（TCGA）和多个肝癌患者队列的分析，团队证实了Riplet的低表达与患者的不良预后密切相关。简单来说，Riplet基因越不活跃，患者的生存期可能越短。
图1 Riplet表达下调与HCC预后不良相关
Riplet如何削弱抗癌免疫力？
为了探究Riplet的作用，研究团队构建了肝脏特异性敲除Riplet基因的小鼠模型。结果显示，在这些小鼠中，肝癌的发生率更高、肿瘤更大、生存期也更短。这表明Riplet确实扮演着抑制肿瘤的角色。
更关键的发现来自于对肿瘤微环境的分析。研究人员发现，Riplet缺失的肿瘤组织中，负责“冲锋陷阵”的杀伤性CD8+ T细胞数量显著减少，并且这些细胞普遍表现出“耗竭”状态。它们的PD-1、TIM-3等耗竭标志物水平升高，而分泌抗癌因子（如IFN-γ和TNFα）的能力却大大降低。这意味着，即使免疫系统派出了“军队”，这些“士兵”也已经精疲力竭，无法有效攻击癌细胞。
图3 Riplet缺失通过CD8 T细胞依赖性机制促进HCC进展
脂肪代谢异常：连接Riplet与T细胞耗竭的桥梁
Riplet是如何让T细胞“筋疲力尽”的呢？答案指向了肿瘤细胞的代谢重编程。
研究发现，Riplet的一个重要功能是标记并降解一种名为脂肪酸合成酶（FASN）的蛋白。当Riplet基因沉默后，FASN蛋白就会在癌细胞中大量稳定地存在，导致细胞内的脂肪酸合成急剧增加，特别是棕榈酸（PA/C16:0）的积累。
这些过量的脂肪酸，通过激活CD8+ T细胞内的STAT3信号通路，最终促进了T细胞的终末耗竭。这就像是癌细胞通过“喂食”过量脂肪，让免疫细胞变得“慵懒”而失去战斗力。
图6 Riplet缺失通过增强FASN活性促进HCC进展
新希望：FASN抑制剂联合PD-1抑制剂
既然找到了问题的根源在于FASN活性过高，那么抑制FASN是否能扭转局面呢？
研究团队在Riplet缺失的肝癌小鼠模型中验证了这一猜想。临床数据显示，Riplet低表达的患者往往对PD-1抑制剂治疗反应不佳。在小鼠模型中，单独使用PD-1抑制剂也确实效果甚微。然而，当研究人员将 PD-1抑制剂 与一种名为 C75的FASN抑制剂 联合使用时，奇迹发生了：
- 肿瘤生长被显著抑制。
- 小鼠的生存率得到大幅提高。
- 肿瘤内的CD8+ T细胞耗竭状态被逆转，重新恢复了活力。
这一结果有力地证明，靶向FASN的药物有望克服由Riplet缺失引起的PD-1免疫治疗耐药，为这部分肝癌患者提供了一种全新的联合治疗策略。
图7 Riplet低表达HCC对PD-1阻断和FASN抑制剂联合治疗敏感
总结与展望
这项研究不仅深刻揭示了肝癌免疫治疗耐药的一个全新机制，即“Riplet沉默 → FASN稳定 → 脂肪酸积累 → T细胞耗竭”，更重要的是，它为临床治疗提供了切实可行的解决方案。通过检测患者肿瘤组织中的Riplet表达水平，未来或许可以筛选出可能对PD-1抑制剂耐药的人群，并提前采用“PD-1抑制剂 + FASN抑制剂”的联合疗法，从而提高治疗的精准性和有效性。
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