引言：重新崛起的抗癌“信使”
细胞因子，这些由免疫细胞分泌的微小信使蛋白，是人体免疫系统内部通讯的关键。在对抗癌症的漫长战役中，它们扮演着复杂的双重角色——既能唤醒免疫大军剿灭肿瘤，也可能在特定环境下助长癌细胞。正因如此，利用细胞因子进行癌症免疫治疗的探索已走过40年荆棘之路。如今，随着靶向递送、合成生物学等前沿技术的成熟，这些曾经的“危险分子”正华丽转身，蜕变为抗癌武器库中的新一代精准制导武器。
一、细胞因子临床研究的宏观图景
截至2023年的数据显示，细胞因子相关的临床试验中，干扰素（IFN）、白细胞介素-2（IL-2）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）依然是研究的热点。在癌症治疗领域，IL-2、GM-CSF和干扰素的研究历史悠久，而近年来，随着对免疫机制认识的加深，研究人员对IL-12、IL-15和TGF-β抑制剂的兴趣与日俱增。
这些疗法主要应用于血液系统癌症、黑色素瘤、肾细胞癌、神经母细胞瘤和乳腺癌等多个癌种。与直接攻击癌细胞的靶向药不同，大多数细胞因子通过调控整个肿瘤微环境（TME）来发挥作用，因此具备“泛癌种”治疗的潜力。为了最大化疗效并降低副作用，目前的临床试验更倾向于将细胞因子与其他疗法（如PD-1抑制剂）联合使用。
二、白细胞介素-2 (IL-2)：免疫治疗的基石与革新
IL-2是细胞因子抗癌史上的一座里程碑。它主要由活化的T细胞产生，能强力促进抗癌主力——CD8+ T细胞和NK细胞的增殖与活化。早在1992年和1998年，高剂量的IL-2（代表药物：Proleukin）就先后被FDA批准用于治疗转移性肾细胞癌和黑色素瘤，开启了免疫治疗的时代。
然而，天然IL-2的严重毒副作用和短暂的半衰期限制了其广泛应用。为了解决这些问题，科学家们开发了新一代IL-2药物。通过基因改造（突变蛋白）和聚乙二醇化（PEGylation）等技术，新型IL-2药物能够更精准地激活抗癌免疫细胞，同时减少对抑制性T细胞（Tregs）的激活，从而在提升疗效的同时显著降低毒性。这些技术革新使得IL-2的临床开发重获新生。
三、白细胞介素-12 (IL-12)：高潜力的“双刃剑”
IL-12被誉为最强大的抗癌细胞因子之一，它能高效诱导NK细胞和CD8+ T细胞的增殖。然而，其强大的促炎作用也带来了一柄“双刃剑”——全身给药时极易引发严重的毒副反应，如骨髓和肝脏毒性，这使得其临床应用充满挑战。
为了驯服这匹“烈马”，研究方向已转向基因治疗和肿瘤内递送。通过将IL-12基因导入CAR-T细胞或利用病毒载体使其在肿瘤局部表达，可以在不增加全身暴露风险的前提下，于肿瘤微环境中释放高浓度的IL-12，从而精准杀伤癌细胞。这一策略使IL-12在实体瘤治疗中展现出巨大潜力。
四、白细胞介素-15 (IL-15)：备受瞩目的抗癌新星
IL-15是近年来备受瞩目的抗癌明星分子。它的功能与IL-2相似，都能激活NK细胞和T细胞，但其关键优势在于不会促进抑制性Treg细胞的增殖，这使得它的抗癌作用可能比IL-2更“纯粹”、更高效。IL-15能显著增强NK细胞的杀伤活性，并激活记忆T细胞，有助于产生持久的抗肿瘤反应。
目前，IL-15的开发主要集中在改造其分子结构，如将其与Fc片段融合形成融合蛋白，以延长半衰期并增强活性。此外，在CAR-NK细胞疗法中整合IL-15的表达，也成为增强细胞疗法持久性和杀伤力的重要策略。新一代药物如N-803 (Anktiva)的成功获批，正是IL-15开发领域的重大突破。
五、其他关键细胞因子概览
白细胞介素-21 (IL-21)
IL-21同样共享γ受体，能调控B细胞和T细胞的功能。尽管在临床前研究中显示出抗癌潜力，但其临床开发进程相对其他细胞因子较为缓慢，主要用于血液瘤、黑色素瘤和肾细胞癌的探索性治疗。
干扰素 (IFN)
干扰素-α (IFN-α)是第一个被批准用于癌症治疗的细胞因子（1986年，用于治疗毛细胞白血病），在慢性粒细胞白血病、黑色素瘤等治疗中拥有悠久历史。然而，近年来其相关临床试验数量呈下降趋势。目前的研究重点是通过聚乙二醇化等技术改良其剂型，延长半衰期。
转化生长因子-β (TGF-β)
与上述激活免疫的细胞因子不同，TGF-β在肿瘤微环境中通常扮演“反派”角色，它会抑制免疫反应，促进癌症的侵袭和转移。因此，抑制TGF-β信号通路成为一种重要的抗癌策略，旨在解除免疫抑制，增强其他免疫疗法的效果。相关药物多为抗体或融合蛋白。
粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)
GM-CSF主要用于驱动髓系免疫细胞的产生，在一些癌症疫苗和细胞疗法中被用作佐剂，以增强整体的免疫应答。其作为单一疗法的开发在近年来有所减少。
六、细胞因子疗法的挑战与未来展望
尽管前景广阔，细胞因子疗法仍面临三大核心挑战：
- 复杂性与冗余性：细胞因子网络错综复杂，一种因子可能有多重甚至相反的生物学效应，导致疗效难以预测。
- 全身性毒性：高剂量的细胞因子可能引发严重的全身性炎症反应，如血管渗漏综合征，限制了给药剂量。
- 半衰期短：天然细胞因子在体内很快被清除，需要频繁给药，影响了患者的依从性和治疗效果。
然而，挑战亦是机遇。科学家们正通过分子工程、靶向递送、基因疗法等多种技术平台，逐一攻克这些难题。随着新一代细胞因子药物（如N-803）的获批上市，癌症免疫治疗正迎来一个更安全、更高效的“细胞因子2.0时代”。对于患者而言，了解这些前沿疗法的最新进展、疗效、副作用以及相关药物的价格和购买渠道，是做出明智治疗决策的关键一步。
